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Estudo mostra promessa de novo medicamento para câncer de pâncreas

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UPenn | Universidade da Pensilvânia

Data

quarta-feira, 14 dezembro 2022 06:20

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Bioinformática. Biologia. Biomedicina. Biotecnologia. Desenvolvimento de Fármacos. Genética. Genoma. Imunologia. Imunoterapia. Medicina de Precisão. Microbiologia. Oncologia. Patologia. Saúde Pública.

Um inibidor de pequena molécula que ataca a mutação genética KRAS, difícil de atingir e causadora de câncer, encontrada em quase 30% de todos os tumores humanos, reduziu tumores com sucesso ou interrompeu o crescimento do câncer em modelos pré-clínicos de câncer pancreático, mostraram pesquisadores do Abramson Cancer Center da Escola de Medicina da Universidade da Pensilvânia (UPenn), nos Estados Unidos. O estudo sugere que o medicamento é um forte candidato para ensaios clínicos. O estudo foi publicado na revista científica Cancer Discovery.

“Os resultados deste estudo contrastam fortemente com tudo o que vimos antes no câncer pancreático”, disse o Dr. Ben Stanger, autor sênior do estudo e professor da Escola de Medicina da  no UPenn e diretor do Pancreatic Cancer Research Center da UPenn. “Mesmo em modelos de pesquisa pré-clínica para esse tipo de câncer, a maioria das drogas testadas na última década – incluindo novas imunoterapias – tiveram impacto limitado”.

Os pacientes com câncer pancreático têm um prognóstico geral ruim, com uma taxa de sobrevida em cinco anos de 11% e opções limitadas de tratamento. Quase 90% dos cânceres pancreáticos são causados por uma mutação no gene KRAS, o oncogene mais comum entre os tipos de câncer. A primeira terapia direcionada para o KRAS foi aprovada no ano passado para câncer de pulmão de células não pequenas com mutações KRAS G12C, mas apenas 2% dos cânceres pancreáticos expressam esse tipo de mutação. Cerca de 36% dos cânceres pancreáticos com uma mutação KRAS são mutantes KRAS G12D.

O inibidor de pequena molécula usado neste estudo, o MRTX1133 (desenvolvido pela Mirati Therapeutics) visa especificamente o KRAS G12D, como a empresa relatou pela primeira vez recentemente em publicação na revista científica Nature Medicine. O estudo da UPenn mostrou que o inibidor de KRAS não apenas atinge diretamente as células cancerígenas, mas também coopera inesperadamente com o sistema imunológico para produzir uma resposta durável ao tratamento, o que é importante porque o câncer eventualmente encontra uma maneira de escapar das terapias mais direcionadas.

“Sabemos pelos estudos KRAS G12C e outros estudos de terapia direcionada que a resistência vai acontecer. Mesmo antes de chegarmos aos ensaios clínicos, estamos pensando em como combinar medicamentos para que os tumores não voltem. Nossas descobertas fornecem evidências que sugerem a imunoterapia como parceira dos inibidores KRAS G12D”, disse o Dr. Ben Stanger.

Os pesquisadores puderam avaliar o impacto do MRTX1133 no sistema imunológico porque o tipo de modelo usado no estudo permite que o tumor evolua espontaneamente após a implantação em camundongos saudáveis, tornando possível discernir o impacto da droga no microambiente tumoral circundante (TME). O modelo imunocompetente KPC foi desenvolvido pela Escola de Medicina da UPenn há quase 20 anos e é o padrão-ouro usado em todo o mundo para avaliar possíveis terapias para adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). O PDAC é conhecido por ter um TME particularmente denso, o que contribui para a resistência à terapia.

A equipe de pesquisa descobriu que a droga provocou um aumento de células T no TME, o que melhorou a profundidade e a duração da resposta ao MRTX1133. Todas as remissões completas observadas no estudo foram acompanhadas por imunidade antitumoral mediada por células T. Em camundongos sem células T, o efeito do MRTX1133 foi breve e os tumores voltaram a crescer muito mais rapidamente. Esses resultados sugerem que o MRTX1133 pode ser combinado com a imunoterapia para melhorar a resposta a longo prazo à terapia e evitar que o câncer retorne.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Universidade da Pensilvânia (em inglês).

Fonte: Meagan Raeke, Escola de Medicina da Universidade da Pensilvânia. Imagem: Estrutura da Proteína KRAS. RAS é uma família de proteínas relacionadas que é expressa em todos os animais. KRAS é um dos três genes RAS encontrados em humanos. Genes RAS são mutados em aproximadamente um terço de todos os cânceres humanos. Fonte: National Cancer Institute/NIH Visuals Online.

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