Notícia

Diferenças na biologia animal podem afetar o desenvolvimento de medicamentos contra o câncer

Fonte

Universidade Cornell

Data

quinta-feira, 2 março 2023 15:40

Áreas

Bioinformática. Biologia. Biomedicina. Bioquímica. Biotecnologia. Desenvolvimento de Fármacos. Farmacologia. Genoma. Indústria Farmacêutica. Metabolismo. Microbiologia. Oncologia. Proteômica. Saúde Pública.

Uma diferença metabólica pequena, mas significativa, entre células tumorais pulmonares humanas e de camundongos foi descoberta por pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade Cornell, nos Estados Unidos, explicando uma discrepância nos resultados de estudos anteriores e apontando para novas estratégias para o desenvolvimento de tratamentos contra o câncer.

O trabalho, publicado recentemente na revista científica Cancer Discovery, concentra-se no adenocarcinoma de pulmão, um câncer comum, mas muitas vezes difícil de tratar, que os pesquisadores há muito estudam em modelos de camundongos. Esses modelos não estavam alinhados com as observações clínicas humanas em alguns casos, e o novo artigo mostra o porquê: uma mutação genética específica tem efeitos opostos no crescimento do tumor em camundongos e em humanos.

A inspiração para o projeto remonta a mais de uma década, quando o coautor Dr. Benjamin Stein, agora instrutor de Biologia do Câncer na Escola de Medicina de Cornell, estudava o papel do supressor de tumor LKB1 no metabolismo como estudante de pós-graduação. Em camundongos, tumores contendo mutações em dois genes-chave – KRAS e TP53 – podem se tornar muito mais agressivos ao adquirir uma mutação no terceiro gene, LKB1. “Mas os dados clínicos mostraram que as três mutações realmente não ocorreram com alta frequência em humanos”, destacou o Dr. Benjamin Stein.

Ao iniciar seu pós-doutorado no laboratório do Dr. Lewis Cantley, coautor sênior do estudo e ex-diretor do Centro de Câncer da Escola de Medicina de Cornell, o Dr. Benjamin Stein decidiu se concentrar em decodificar essa diferença.

Na época, o coautor Dr. John Ferrarone estava considerando a mesma observação em dados clínicos humanos, como um colega de oncologia médica trabalhando no laboratório do coautor sênior Dr. Harold Varmus, professor de Medicina e membro do Meyer Cancer Center.

“Meu principal interesse neste projeto era mais de um ângulo clínico, então eu estava interessado em saber se havia uma maneira de explorar tumores com essas mutações comuns”, disse o Dr. Ferrarone, agora instrutor de medicina na Escola de Medicina de Cornell.

Juntando-se ao Dr. Harold Varmus, ao professor Lewis Cantley (que agora está no Dana Farber Cancer Center) e a colaboradores em Cornell e em outras instituições, os pesquisadores embarcaram em um estudo profundo sobre a maneira como os produtos dos três genes se comportam em modelos de camundongos e em culturas de células humanas. O grupo empregou técnicas que variaram desde a vanguarda da engenharia genética, proteômica, metabolômica e modelos de camundongos até experimentos bioquímicos e biológicos celulares clássicos.

“O uso de várias abordagens no nível genético de proteínas e metabólitos nos permitiu obter uma compreensão mais abrangente do que estava acontecendo dentro de cada espécie e, em seguida, tentar correlacionar e dissecar onde estavam as disparidades entre as duas”, explicou o Dr. Benjamin Stein.

A abordagem multidisciplinar identificou uma diferença crucial na regulação do metabolismo da glicose entre camundongos e humanos conduzido por LKB1, devido a pequenas diferenças na regulação das duas espécies da enzima metabólica triose fosfato isomerase (TPI1). Como resultado, os tumores de camundongos que carregam mutações em KRAS e TP53 obtêm uma vantagem metabólica significativa por meio da mutação de LKB1 também.

Mas em humanos, a mutação do LKB1 no mesmo contexto parece prejudicar as células tumorais, pois elas não podem mais regular a TPI1 e o metabolismo da glicose. Isso explica por que as três mutações raramente ocorrem juntas em cânceres humanos.

Esses resultados sugerem uma nova estratégia para atacar os adenocarcinomas pulmonares: visando os controles da via metabólica LKB1.

“Retirar uma enzima reguladora mestre pode ter efeitos muito prejudiciais; então as discussões agora são mais sobre ir mais pra frente e direcionar outras moléculas”, disse o Dr. Benjamin Stein.

No entanto, os pesquisadores estão otimistas sobre o trabalho que orienta os futuros esforços de descoberta de medicamentos. As novas descobertas também soam como uma nota de advertência para os investigadores que dependem fortemente de modelos de camundongos para rastrear candidatos a medicamentos, já que compostos que podem funcionar bem contra cânceres humanos podem, na verdade, ser perdidos nos atuais modelos de tumores murinos.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Universidade Cornell (em inglês).

Fonte: Alan Dove, Escola de Medicina da Universidade Cornell. Imagem: micrografia mostrando adenocarcinoma de pulmão em uma amostra de líquido pleural. Fonte: Librepath via Wikimedia Commons.

Em suas publicações, o Canal Farma da Rede T4H tem o único objetivo de divulgação científica, tecnológica ou de informações comerciais para disseminar conhecimento. Nenhuma publicação do Canal Farma tem o objetivo de aconselhamento, diagnóstico, tratamento médico ou de substituição de qualquer profissional da área da saúde. Consulte sempre um profissional de saúde qualificado para a devida orientação, medicação ou tratamento, que seja compatível com suas necessidades específicas.