Notícia

Nova combinação de drogas reduz tumores pulmonares em camundongos

Fonte

Universidade Northwestern

Data

domingo, 2 abril 2023 12:25

Áreas

Biologia. Biomedicina. Bioquímica. Estudo Clínico. Farmacologia. Indústria Farmacêutica. Medicina Personalizada. Microbiologia. Oncologia. Química Medicinal. Regulação. Saúde Pública.

Os tratamentos contra o câncer continuam na direção da personalização – encontrando os medicamentos certos que funcionam para o tumor único de um paciente, com base em padrões genéticos e moleculares específicos. Muitas dessas terapias direcionadas são altamente eficazes, mas não estão disponíveis para todos os tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLCs), que possuem uma mutação genética.

Recentemente, um novo estudo liderado pela Universidade Northwestern e pelo Instituto Salk, nos Estados Unidos, revelou que duas drogas, uma aprovada pela agência reguladora FDA e outra em ensaios clínicos, podem ser administradas em conjunto para produzir tumores menores e em menor número em camundongos com NSCLC. As descobertas foram publicadas na revista Science Advances.

A Dra. Lillian Eichner, professora de Bioquímica e Genética Molecular na Escola de Medicina da Universidade Northwestern, disse que as descobertas superam antigas barreiras que atormentam os cientistas na busca por terapias eficazes para o NSCLCs com a mutação genética LKB1.

“Muitos alvos de drogas são ótimos, mas assim que você os bloqueia, outra coisa vem para compensar, o que tem sido um grande obstáculo”, disse a Dra. Lillian Eichner, coautora do estudo. “Você obtém essa religação fundamental da maquinaria celular que contorna o impacto da droga, e o paciente não obtém nenhum benefício, mesmo que você tenha feito um trabalho fantástico inibindo o alvo”, explicou a professora.

Aproximadamente 20% de todos os cânceres NSCLCs têm a mutação genética LKB1 e não há terapias direcionadas eficazes atualmente disponíveis para pacientes com esse tipo de câncer.

“Nossas descobertas demonstram que há uma maneira de direcionar esses casos usando medicamentos aprovados pela FDA ou já em ensaios clínicos, para que este trabalho possa ser facilmente usado em um ensaio clínico em humanos”, disse o Dr. Reuben Shaw, diretor do Centro de Câncer do Instituto Salk  e coautor do estudo.

Para criar uma terapia que pudesse atingir a mutação LKB1, os pesquisadores recorreram às histonas desacetilases (HDACs). HDACs são proteínas associadas ao crescimento tumoral em tumores sólidos. Vários medicamentos inibidores de HDAC já são aprovados pela FDA (seguros para uso humano) para formas específicas de linfoma, mas faltam dados sobre sua eficácia em tumores sólidos ou se os tumores com alterações genéticas específicas podem exibir potencial terapêutico elevado.

Com base em descobertas anteriores conectando o gene LKB1 a três outros HDACs que dependem de HDAC3, a equipe começou realizando uma análise genética de HDAC3 em modelos de camundongos de NSCLC, descobrindo um papel crítico inesperado para as HDAC3 em vários modelos. Depois de estabelecer que as HDAC3 eram críticas para o crescimento dos tumores mutantes LKB1 difíceis de tratar, os pesquisadores examinaram a seguir se o bloqueio farmacológico da HDAC3 poderia dar um efeito igualmente potente.

A equipe estava curiosa sobre o teste de dois medicamentos: o entinostat (um inibidor de HDAC em ensaios clínicos conhecido por atingir a HDAC1 e a HDAC3) e o trametinibe, aprovado pela agência FDA e um inibidor de uma classe diferente de enzimas relacionadas ao câncer. Frequentemente, os tumores tornam-se rapidamente resistentes ao trametinibe, mas o tratamento simultâneo com um medicamento que inibe uma proteína conhecida ajuda a reduzir esta resistência. Como essa proteína depende da HDAC3, os pesquisadores acreditam que uma droga que tenha como alvo a HDAC3 – como o entinostat – também ajudaria a controlar a resistência ao trametinibe.

Depois de tratar camundongos com câncer de pulmão com mutação LKB1 com regimes de tratamento variáveis por 42 dias, a equipe descobriu que camundongos que receberam entinostat e trametinibe tinham 79% menos volume tumoral e 63% menos tumores em seus pulmões do que os camundongos não tratados. Além disso, a equipe confirmou que o entinostat seria uma opção de tratamento viável nos casos em que o tumor era resistente ao trametinibe.

“Pensávamos que um subgrupo de enzimas HDAC estava diretamente ligado à causa do câncer de pulmão mutante LKB1. Mas não sabíamos o papel específico da HDAC3 no crescimento do tumor pulmonar. Agora mostramos que a HDAC3 é essencial no câncer de pulmão, e que é uma vulnerabilidade drogável na resistência terapêutica”, disse a Dra. Lillian Eichner.

As descobertas podem levar a ensaios clínicos para testar o novo regime em humanos, uma vez que o entinostat já está em ensaios clínicos e o trametinibe é aprovado pela FDA. É importante ressaltar que os cientistas veem essa descoberta como transformadora para cânceres além do NSCLC, com aplicações potenciais em linfoma, melanoma e câncer pancreático.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Universidade Northwestern (em inglês).

Fonte: Win Reynolds, Universidade Northwestern. Imagem: à esquerda, tecido pulmonar de camundongo com câncer de pulmão de células não pequenas com mutação LKB1; à direita, tecido pulmonar após tratamento com trametinibe e entinostat mostrando tumores menores e em menor número. Fonte: Instituto Salk.

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