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Câncer de fígado: quais pacientes se beneficiam da imunoterapia?

Fonte

DKFZ | Centro Alemão de Pesquisa do Câncer

Data

segunda-feira, 29 março 2021 11:45

Áreas

Metabolismo. Oncologia. Saúde Pública.

A imunoterapia com inibidores de checkpoint é eficaz em cerca de um quarto dos pacientes com câncer de fígado. No entanto, até o momento, os médicos não conseguiram prever quais pacientes se beneficiariam com esse tipo de tratamento e quais não. Pesquisadores do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ) descobriram recentemente que o câncer de fígado causado por doença hepática gordurosa inflamatória crônica não responde a este tratamento. Ao contrário: em um modelo experimental, esse tipo de imunoterapia promoveu o desenvolvimento do câncer de fígado. Os resultados foram publicados na revista científica Nature.

O câncer de fígado é o sexto tipo de câncer mais comum no mundo, mas a quarta causa mais comum de morte por câncer. Isso se deve principalmente ao fato de que o câncer de fígado geralmente não é detectado até um estágio avançado. Embora várias terapias estejam disponíveis para tratar a doença em estágio avançado, elas geralmente só podem interromper temporariamente a progressão da doença. As imunoterapias – conhecidas como inibidores de checkpoint – são eficazes em cerca de um quarto dos pacientes. Até agora, não estava claro quais pacientes poderiam se beneficiar com esse tratamento.

O desenvolvimento de câncer de fígado é causado por inflamação crônica, que pode ser causada por hepatite B ou C crônica ou abuso de álcool. Um estilo de vida pouco saudável também pode contribuir para o desenvolvimento da doença: muitas calorias, poucos exercícios e peso corporal excessivo podem causar esteatose hepática. Por sua vez, isso pode resultar em esteatohepatite não alcoólica ou NASH – um foco de câncer de fígado.

“Fígado gorduroso e NASH estão assumindo proporções pandêmicas em todo o mundo”, explicou o Dr. Mathias Heikenwälder, do DKFZ. O Dr. Heikenwälder, especialista em metabolismo, investigou a hipótese de que os diferentes gatilhos da inflamação promotora do câncer podem influenciar a eficácia ou não da imunoterapia.

Camundongos alimentados com uma dieta rica em gordura desenvolvem fígado gorduroso e, subsequentemente, como muitos pacientes obesos, sofrem de NASH. Nos fígados desses animais, os pesquisadores observaram um número excepcionalmente alto de certas células T carregando a molécula PD1 em sua superfície (células T CD8 + PD-1 +). No entanto, essas células especiais não protegeram os animais contra o desenvolvimento do câncer de fígado, mas, em vez disso, pareceram exacerbar o dano ao tecido inflamatório e, surpreendentemente, promover o desenvolvimento do câncer.

O número de células T prejudiciais aumentava ainda mais se os camundongos com NASH que sofriam de câncer de fígado fossem tratados com um inibidor de checkpoint. A lesão hepática piorou e mais tumores ocorreram. Em contraste, em camundongos sem NASH, o tratamento com inibidores de checkpoint foi capaz de suprimir o câncer de fígado, como esperado.

“As células T ativadas metabolicamente no fígado inflamado não são apenas incapazes de combater o câncer de fígado. Elas também são autoagressivas e realmente conduzem o desenvolvimento do câncer. Elas até aumentam em número durante o tratamento com os inibidores do checkpoint”, explicou o Dr. Heikenwälder.

Em colaboração com o Dr. Percy Knolle e sua equipe de pesquisa na Universidade Técnica de Munique, o Dr. Heikenwälder foi capaz de revelar os mecanismos que levam a essa doença autoagressiva. Os resultados do Dr. Heikenwälder contradizem um dos princípios da imunoterapia, segundo o qual quanto mais células T houver em um tumor, maior será a probabilidade de a imunoterapia ter sucesso. “Isso não é verdade em pacientes com câncer de fígado causado por fígado gorduroso”, observou o pesquisador.

Uma análise de várias coortes de pacientes com doença inflamatória hepática em comparação com controles saudáveis ​​mostrou que esses resultados não são relevantes apenas para camundongos obesos. Nos fígados doentes, os pesquisadores encontraram células T cujo perfil molecular correspondia às células T autoagressivas prejudiciais nos camundongos NASH.

“Para nós, isso foi uma indicação de que os inibidores do checkpoint podem não funcionar em pacientes com câncer de fígado causado por doença inflamatória do fígado gorduroso”, continuou o Dr. Heikenwälder.

Para apoiar sua hipótese, a equipe de pesquisa avaliou vários estudos clínicos sobre a eficácia dos inibidores de checkpoint no câncer de fígado. Um total de cerca de 2.000 pacientes foram incluídos nesses estudos. No grupo de pacientes com tumores associados a vírus, os inibidores do checkpoint melhoraram a taxa de sobrevivência ao câncer. No entanto, os pacientes com câncer de fígado relacionado a NASH não se beneficiaram com o tratamento. Pelo contrário: seu tempo de sobrevivência foi consideravelmente menor do que o de pacientes com câncer de fígado associado a vírus que receberam exatamente o mesmo tratamento.

“Pela primeira vez, identificamos um biomarcador – o câncer de fígado relacionado a NASH – que pode ajudar os médicos a avaliar se um paciente se beneficiará ou não da imunoterapia”, explicou o Dr. Heikenwälder, acrescentando outra conclusão importante dos resultados atuais: muitos milhares de pacientes com vários tipos de câncer são tratados todos os anos com inibidores de checkpoint. Muitos deles estão acima do peso – o que aumenta a probabilidade de doença inflamatória do fígado gorduroso. Nesses pacientes, pode haver o risco de que a imunoterapia ative ainda mais as células T autoagressivas no fígado. “Isso mais uma vez sublinha o quão importante é manter um olhar atento sobre a função hepática em pacientes com câncer em tratamento com inibidores de checkpoint.”

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ) (em inglês).

Fonte: Koh, DKFZ. Imagem: youngseok park via Pixabay.

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