Notícia

Cientistas desenvolvem composto que poderia tratar asma e outras doenças pulmonares induzidas por muco

Fonte

Universidade Stanford

Data

terça-feira, 29 março 2022 10:45

Áreas

Biologia. Bioquímica. Biotecnologia. Doenças Pulmonares. Fisiologia. Patologia. Saúde Pública.

Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade Stanford, nos Estados Unidos, e seus colaboradores, projetaram um composto que é capaz de bloquear a secreção excessiva de muco – uma característica de vários distúrbios respiratórios graves – sem interferir na secreção necessária de baixo nível da substância.

A descoberta, descrita em um estudo publicado recentemente na revista científica Nature, pode melhorar a vida de milhões de pessoas que sofrem de obstrução das vias aéreas devido ao excesso de muco.

“Este é o primeiro composto que alivia especificamente a hipersecreção patológica de muco comum à fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, infecções respiratórias virais e muitas outras doenças”, disse o Dr. Axel Brunger, professor de Fisiologia Molecular e Celular, de Neurologia e Ciências Neurológicas e da Ciência dos Fótons e pesquisador do Howard Hughes Medical Institute.

O Dr. Axel Brunger compartilha a autoria sênior do estudo com o Dr. Burton Dickey, professor de Pneumologia no MD Anderson Cancer Center, em Houston, e com o Dr. Manfred Frick, professor de Medicina na Universidade de Ulm, na Alemanha. O principal autor do estudo é o Dr. Ying Lai, ex-bolsista de pós-doutorado no laboratório do Dr. Brunger e agora professor na Universidade Sichuan, na China.

Quando o muco causa problemas

O bloqueio das vias aéreas por muco excessivamente denso é um grande problema médico. Só nos Estados Unidos, mais de 25 milhões de pessoas têm asma, com cerca de 2,5 milhões de pacientes que são incapazes de encontrar alívio com os tratamentos medicamentosos existentes. Medicamentos para doença pulmonar obstrutiva crônica, que também afeta cerca de 25 milhões nos Estados Unidos, são ainda menos propensos a funcionar. Cerca de 1 em cada 20 pessoas sofre de bronquite aguda a cada ano. Cerca de 30.000 americanos têm fibrose cística.

O muco de uma pessoa saudável é composto por 97% de água. Seu principal constituinte distintivo – uma proteína longa e fibrosa chamada mucina – é produzida por células secretoras que revestem a superfície, ou epitélio, do nariz, garganta, brônquios e pequenas vias aéreas nos pulmões. Longas cadeias de moléculas de açúcar brotam da superfície da mucina, predispondo a proteína a absorver água.

Moléculas de mucina rapidamente se ligam em redes, formando o gel viscoso que conhecemos tão bem. Secretado em níveis moderados, o muco reveste as superfícies das vias aéreas, servindo como lubrificante e barreira, bem como uma ‘camisa de força’ para encapsular patógenos microbianos. Os micróbios envoltos são expulsos dos pulmões e vão para as vias aéreas superiores carregados por estruturas chamadas cílios, que se projetam de células abundantes no epitélio das vias aéreas.

A inflamação, muitas vezes desencadeada por patógenos microbianos, altera a secreção de mucina para o excesso. Isso é ótimo para prender e lavar micróbios agressores, mas se a inflamação persistir, pode causar problemas.

Conexão cerebral

Da próxima vez que você estiver espirrando ou tossindo, lembre-se que os pulmões e o cérebro têm algo em comum: a secreção em ambos os órgãos funciona de forma semelhante.

A neurotransmissão – a transmissão de impulsos de um neurônio para o próximo – depende da secreção cuidadosamente cronometrada de substâncias químicas especiais chamadas neurotransmissores. Esses químicos ficam normalmente ‘presos’ dentro de pequenas bolhas, chamadas vesículas, situadas perto da membrana da superfície de um neurônio, como contêineres em um navio, esperando para serem descarregados.

A fusão espontânea das paredes dessas vesículas com a membrana externa do neurônio acontece o tempo todo, resultando em uma expulsão razoavelmente constante e de baixo nível do conteúdo armazenado das vesículas do neurônio. Mas os impulsos elétricos que viajam através do neurônio desencadeiam um influxo abrupto e temporário de cálcio no neurônio. Quando o cálcio se liga a uma proteína chamada sinaptotagmina, nas superfícies das vesículas, a sinaptotagmina se une a outras proteínas para puxar algumas das vesículas, cada vez mais perto da membrana da superfície do neurônio até que suas membranas se fundam com ela, derramando o conteúdo das vesículas para o ambiente circundante. Os produtos químicos podem então se difundir para os neurônios próximos, excitando ou inibindo a atividade nessas células receptoras.

Um olhar mais atento sobre a sinaptotagmina

Usando uma linhagem de camundongos de bioengenharia deficientes em sinaptotagmina, os cientistas mostraram que os animais eram resistentes à hipersecreção de mucina sob circunstâncias inflamatórias que normalmente levariam a uma reação alérgica semelhante à asma. Nesses camundongos mutantes, a expulsão de mucina das células secretoras foi reduzida em cerca de 70% e a formação de placas de muco nas vias aéreas foi reduzida em quase 75%, em comparação com camundongos do tipo selvagem. A sinaptotagmina foi claramente um alvo terapêutico legítimo.

Então, os pesquisadores projetaram um pequeno fragmento de proteína chamada SP9, que bloqueou a interação desencadeada pelo cálcio da sinaptotagmina com suas proteínas cooperantes em camundongos. A SP9 é essencialmente um segmento sintetizado de uma proteína à qual a sinaptotagmina se liga. Para estabilizar a forma da SP9 e garantir sua eficácia, a equipe reforçou o peptídeo por meios bioquímicos.

Em laboratório e usando imagens ópticas avançadas, o Dr. Ying Lai criou modelos simplificados de vesículas contendo mucina e membranas externas de células secretoras de mucina. Ele foi capaz de demonstrar, neste sistema simplificado, que a SP9 inibe preferencialmente a hipersecreção de mucina induzida por inflamação, o principal constituinte proteico do muco.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Escola de Medicina da Universidade Stanford (em inglês).

Fonte: Bruce Goldman, Universidade Stanford. Imagem: peptídeo projetado (amarelo brilhante) inibe a secreção de mucina estimulada, interrompendo a interação entre a sinaptotagmina (laranja) e um complexo de proteínas cooperantes (azul, vermelho e verde). Fonte: Eric D. Smith.

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