Notícia

Começa uma nova era no tratamento do Alzheimer?

Fonte

Universidade Harvard

Data

domingo, 11 junho 2023 14:20

Áreas

Biologia. Biomedicina. Bioquímica. Desenvolvimento de Fármacos. Entrega de Medicamentos. Estudo Clínico. Farmacologia. Farmacovigilância. Indústria Farmacêutica. Microbiologia. Neurociências. Neurologia. Química Medicinal. Regulação. Saúde do Idoso. Saúde Pública.

Pesquisadores dizem que parece que estamos no início de uma nova era para o tratamento da Doença de Alzheimer. Os resultados dos testes publicados em janeiro deste ano mostraram que, pela primeira vez, um medicamento foi capaz de retardar o declínio cognitivo característico da doença. O medicamento – lecanemab – é um anticorpo monoclonal que funciona ligando-se a uma proteína-chave ligada à doença, a beta-amiloide, e removendo-a do corpo. Especialistas dizem que os resultados oferecem esperança de que a lenta e inexorável perda de memória e a eventual morte causada pelo Alzheimer possam um dia ser coisas do passado.

O Portal The Harvard Gazette – o portal de notícias da Universidade Harvard, nos Estados Unidos – conversou com o Dr. Scott McGinnis, professor de Neurologia na Escola Médica de Harvard e especialista em doença de Alzheimer no Brigham and Women’s Hospital, sobre os resultados de um novo estudo clínico que testa se o medicamento administrado previamente pode impedir a progressão da doença.

The Harvard Gazette: Os resultados do estudo Clarity AD dizem que entramos em uma nova era no tratamento de Alzheimer. Você concorda?
Dr. Scott McGinnis: É apropriado considerar como uma nova era no tratamento de Alzheimer. Até obtermos os resultados deste estudo, os ensaios sugeriam que o único modo de tratamento era o que chamaríamos de ‘terapêutica sintomática’. Isso pode dar um impulso modesto ao desempenho cognitivo – à memória, ao pensamento e ao desempenho nas atividades diárias habituais. Mas uma droga sintomática não atua na fisiopatologia fundamental, nos mecanismos da doença. O estudo Clarity AD foi o primeiro a sugerir inequivocamente um efeito modificador da doença com claro benefício clínico. Algumas semanas atrás, também descobrimos que um estudo com uma segunda droga, donanemab, produziu resultados semelhantes.

The Harvard Gazette: A proteína beta-amiloide, que forma as placas características do Alzheimer no cérebro e que foi o alvo deste estudo, não foi um alvo em ensaios anteriores que não foram eficazes?
Dr. Scott McGinnis: Isso é verdade. A remoção de beta amiloide tem sido o mecanismo mais amplamente estudado no campo. Nos últimos 15 a 20 anos, tentamos reduzir a beta-amiloide e não tínhamos certeza dos benefícios até agora. Resultados desfavoráveis estudo após estudo contribuíram para um debate no campo sobre a importância da beta-amiloide no processo da doença. Para ser justo, esse debate não está totalmente resolvido e os resultados do estudo Clarity AD não sugerem que o lecanemab seja uma cura para a doença. Os resultados, no entanto, fornecem evidências suficientes para apoiar a hipótese de que existe um efeito modificador da doença por meio da remoção da amiloide.

The Harvard Gazette: Sabemos quanto do declínio na doença de Alzheimer se deve à beta-amiloide?
Dr. Scott McGinnis: Existem duas proteínas que definem a doença de Alzheimer. O padrão-ouro para o diagnóstico da doença de Alzheimer é a identificação de placas beta-amiloides e emaranhados neurofibrilares tau. Sabemos que as placas de beta-amiloide se formam no cérebro precocemente, antes do acúmulo de tau e antes das mudanças na memória e no pensamento. Na verdade, os níveis e locais de acúmulo da proteína tau se correlacionam muito melhor com os sintomas do que os níveis e locais de amiloide. Mas a amiloide pode ‘alimentar o fogo’ diretamente para mudanças aceleradas na tau e outros mecanismos a jusante, uma hipótese apoiada pela pesquisa científica básica e pelas descobertas do Clarity AD de que o tratamento com lecanemab reduziu os níveis não apenas de beta amiloide, mas também os níveis de tau e neurodegeneração no sangue e líquido cefalorraquidiano.

The Harvard Gazette: No julgamento do Clarity AD, qual é a magnitude do efeito que foi visto?
Dr. Scott McGinnis: Os padrões relevantes no estudo – estabelecidos pelo FDA e outros – foram ver dois benefícios clínicos para que o medicamento fosse considerado eficaz. Um era um benefício em testes de memória e pensamento, um benefício cognitivo. O outro foi um benefício em termos de desempenho nas atividades diárias habituais, um benefício funcional. O lecanemab atendeu a esses dois padrões diminuindo a taxa de declínio em aproximadamente 25% a 35% em comparação com o placebo nas medidas de declínio cognitivo e funcional ao longo dos estudos de 18 meses.

The Harvard Gazette: Quais são as questões-chave que permanecem?
Dr. Scott McGinnis: Uma questão importante diz respeito às etapas em que as intervenções foram feitas. O estudo foi feito em indivíduos com comprometimento cognitivo leve e demência leve de Alzheimer. Pessoas com comprometimento cognitivo leve mantiveram sua independência nas atividades instrumentais da vida diária – por exemplo, dirigir, tomar medicamentos, administrar finanças, recados, tarefas – mas apresentam alterações cognitivas e de memória além do que atribuiríamos ao envelhecimento normal. Quando as pessoas fazem a transição para demência leve, elas estão um pouco mais adiantadas. O estudo foi para pessoas dentro desse espectro, mas há algumas razões para acreditar que intervir ainda mais cedo pode ser mais eficaz, como é o caso de muitas outras condições médicas.

Estamos fazendo um estudo chamado estudo AHEAD que está investigando os efeitos do lecanemab quando administrado anteriormente, em indivíduos cognitivamente normais que têm amiloide cerebral elevada, para ver se vemos um benefício preventivo. A esperança é que, pelo menos, vejamos um atraso no início do comprometimento cognitivo e um efeito favorável não apenas nos biomarcadores amiloides, mas em outros biomarcadores que possam capturar a progressão da doença.

The Harvard Gazette: É provável que possamos ver coquetéis de drogas com foco na tau e amiloide? Essa é uma abordagem futura?
Dr. Scott McGinnis: Ainda não foi tentado, mas nós da área estamos muito entusiasmados com a perspectiva desses estudos. Tem havido muito trabalho nos últimos anos no desenvolvimento de terapias que visam a tau, e acho que estamos à beira de alguns avanços importantes. Isso é fundamental, considerando as evidências de que a disseminação da tau de uma célula para outra pode contribuir para a progressão da doença. Além disso, há algum tempo, suspeitamos que provavelmente teremos que abordar vários aspectos diferentes do processo da doença, como é o caso da maioria dos tipos de tratamento de câncer. Muitos em nosso campo acreditam que obteremos mais sucesso quando identificarmos os mecanismos mais pertinentes para subgrupos de pessoas com a doença de Alzheimer e depois direcionarmos especificamente para esses mecanismos. Os exemplos podem incluir disfunção metabólica, inflamação e problemas com elementos de processamento celular, incluindo funcionamento mitocondrial e processamento de proteínas velhas ou danificadas. Os testes com vários medicamentos representam um próximo passo natural.

The Harvard Gazette: E os efeitos colaterais dessa droga?
Dr. Scott McGinnis: Sabemos há muito tempo que os medicamentos dessa classe, anticorpos que aproveitam o poder do sistema imunológico para remover a amiloide, correm o risco de causar inchaço no cérebro. Na maioria dos casos, é assintomático e apenas detectado por ressonância magnética. No Clarity AD, enquanto 12% a 13% dos participantes que receberam lecanemab tiveram algum nível de inchaço detectado por ressonância magnética, foi sintomático em apenas cerca de 3% dos participantes e leve na maioria desses casos.

Outro efeito colateral potencial é o sangramento no cérebro ou na superfície do cérebro. Quando vemos sangramento, geralmente é muito pequeno, em áreas de sangramento no cérebro que também são assintomáticas. Um subconjunto de pessoas com doença de Alzheimer que não recebe nenhum tratamento terá isso porque tem amiloide em seus vasos sanguíneos, e é importante que façamos uma triagem para isso com uma ressonância magnética antes que uma pessoa receba tratamento. No Clarity AD, vimos uma taxa de 9% no grupo placebo e cerca de 17%  no grupo de tratamento, muitos desses casos em conjunto com inchaço e principalmente assintomáticos.

O cenário que preocupa todo mundo é um AVC hemorrágico, uma área maior de sangramento. Isso foi muito menos comum neste estudo, menos de 1% das pessoas. Ao contrário de estudos semelhantes, este estudo permitiu que os participantes tomassem medicamentos anticoagulantes, que diluem o sangue para prevenir ou tratar coágulos. A taxa de macro-hemorragia – sangramentos maiores – foi entre 2% e 3% nos participantes anticoagulados. Houve alguns casos altamente divulgados, incluindo um paciente que teve um derrame, se apresentou para tratamento, recebeu um medicamento para dissolver coágulos e teve uma hemorragia muito forte. Se o medicamento obtiver a aprovação total do FDA, for coberto pelo seguro e se tornar clinicamente disponível, a maioria dos médicos provavelmente não o administrará a pessoas que estão sob anticoagulação. Essas são questões que teremos que resolver à medida que aprendermos mais sobre a droga a partir de pesquisas em andamento.

The Harvard Gazette: Este estudo e esses desenvolvimentos recentes no campo tiveram algum efeito sobre os pacientes?
Dr. Scott McGinnis: Teve um impacto considerável. Há muito interesse na possibilidade de receber esse medicamento ou similar, mas nossos pacientes e familiares entendem que isso não é uma cura. Eles entendem que estamos falando em desacelerar uma taxa de declínio. Em um mundo perfeito, teríamos tratamentos que parassem completamente o declínio e até restaurassem a função. Ainda não chegamos lá, mas isso representa um passo importante em direção a esse objetivo. Portanto, há esperança. Há otimismo. Nossos pacientes, principalmente aqueles que estão em estágios iniciais da doença, têm suas vidas para viver e estão realmente interessados em viver a vida plenamente. Qualquer coisa que possa ajudá-los a fazer isso por um longo período de tempo é bem-vindo.

Acesse a notícia completa na página do Portal The Harvard Gazette (em inglês).

Fonte: Alvin Powell, Universidade Harvard. Imagem: Placas Beta-Amiloides e proteína Tau no Cérebro. Fonte: National Institute on Aging/NIH.

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