Notícia

Estudo em camundongos mostra potencial da edição de genes em combater distúrbios mitocondriais

Fonte

Universidade de Cambridge

Data

quarta-feira, 9 fevereiro 2022 10:50

Áreas

Biologia. Biotecnologia. Genoma.

Cada uma das mitocôndrias, que fornecem energia para as células, contém uma pequena quantidade de DNA mitocondrial. O DNA mitocondrial compõe apenas 0,1% do genoma humano total e é transmitido exclusivamente de mãe para filho.

Falhas no DNA mitocondrial podem afetar o funcionamento das mitocôndrias, levando a doenças mitocondriais, condições graves e muitas vezes fatais que afetam cerca de 1 em cada 5.000 pessoas. As doenças são incuráveis ​​e em grande parte intratáveis.

Normalmente, existem cerca de 1.000 cópias de DNA mitocondrial em cada célula, e a porcentagem delas que está danificada ou mutada determinará se uma pessoa sofrerá de doença mitocondrial ou não. Normalmente, mais de 60% das mitocôndrias de uma célula precisam estar defeituosas para que a doença seja aparente, e quanto mais mitocôndrias defeituosas uma pessoa tiver, mais grave será sua doença. Se a porcentagem de DNA defeituoso pudesse ser reduzida, a doença poderia ser tratada.

Uma célula que contém uma mistura de DNA mitocondrial saudável e defeituoso é descrita como ‘heteroplasmática’. Se uma célula não contém DNA mitocondrial saudável, ela é ‘homoplasmática’.

Em 2018, uma equipe da Unidade de Biologia Mitocondrial da Universidade de Cambridge, no Reino Unido, aplicou um tratamento experimental de terapia genética em camundongos e conseguiu direcionar e eliminar com sucesso o DNA mitocondrial danificado em células heteroplasmáticas, permitindo que mitocôndrias com DNA saudável tomassem seu lugar.

“Nossa abordagem anterior é muito promissora e foi a primeira vez que alguém conseguiu alterar o DNA mitocondrial em um animal vivo”, explicou o Dr. Michal Minczuk, da Universidade de Cambridge. “Mas só funcionaria em células com DNA mitocondrial saudável o suficiente para se copiar e substituir os DNAs defeituosos que foram removidos. Não funcionaria em células cujas mitocôndrias inteiras tivessem DNA defeituoso”.

Em seu último avanço, publicado recentemente na revista científica Nature Communications, o Dr. Minczuk e seus colegas usaram uma ferramenta biológica conhecida como editor de base mitocondrial para editar o DNA mitocondrial de camundongos vivos. O tratamento é entregue na corrente sanguínea do camundongo usando um vírus modificado, que é então absorvido por suas células. A ferramenta procura uma sequência única de pares de bases – combinações das moléculas A, C, G e T que compõem o DNA. Em seguida, altera a base do DNA – neste caso, alterando C para T. Isso, em princípio, permitiria que a ferramenta corrigisse certos ‘erros de ortografia’ que causam o mau funcionamento das mitocôndrias.

Atualmente, não existem modelos de camundongos adequados para doenças do DNA mitocondrial, então os pesquisadores usaram camundongos saudáveis ​​para testar os editores de base mitocondrial. No entanto, o estudo mostra que é possível editar genes de DNA mitocondrial em um animal vivo.

O Dr. Pedro Silva-Pinheiro, pesquisador de pós-doutorado no laboratório do Dr. Minczuk e primeiro autor do estudo, disse: “Esta é a primeira vez que alguém conseguiu alterar os pares de bases de DNA nas mitocôndrias em um animal vivo. Isso mostra que, em princípio, podemos corrigir erros de ortografia em DNA mitocondrial defeituoso, produzindo mitocôndrias saudáveis ​​que permitam que as células funcionem adequadamente”.

Uma abordagem pioneira no Reino Unido conhecida como terapia de reposição mitocondrial – às vezes chamada de ‘fertilização in vitro de três pessoas’ – permite que as mitocôndrias defeituosas de uma mãe sejam substituídas pelas de um doador saudável. No entanto, essa técnica é complexa, e mesmo a fertilização in vitro padrão é bem-sucedida em menos de um a cada três ciclos.

“Há claramente um longo caminho a percorrer antes que nosso trabalho possa levar a um tratamento para doenças mitocondriais. Mas mostra que há potencial para um futuro tratamento que remova a complexidade da terapia de reposição mitocondrial e permita que mitocôndrias defeituosas sejam reparadas em crianças e adultos”, concluiu o professor Michal Minczuk.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Universidade de Cambridge (em inglês).

Fonte: Craig Brierley, Universidade de Cambridge. Imagem: DNA mitocondrial é o pequeno cromossomo circular encontrado dentro das mitocôndrias. Fonte: Darryl Leja, National Human Genome Research Institute (NHGRI).

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