Notícia

Estudo nos EUA compara três drogas de primeira linha para o câncer de mama

Fonte

Universidade Harvard

Data

sábado, 24 agosto 2019 08:05

Áreas

Farmacologia. Oncologia. Saúde Pública.

Todos os anos, mais de 250.000 mulheres nos EUA são diagnosticadas com câncer de mama. Quando detectado precocemente na forma mais comum – que é positiva para receptores hormonais (HR +) e negativa para o receptor HER2 – os pacientes geralmente respondem bem ao tratamento. Mas para aqueles em estágios avançados, poucas opções de tratamento existiam até o surgimento recente de uma nova classe de medicamentos conhecida como inibidores de CDK4 / 6.

Esses inibidores mostraram uma eficácia notável no bloqueio do crescimento de tumores, interrompendo a progressão da doença e aumentando a sobrevida, levando a agência regulatória FDA dos EUA a acelerar a aprovação de três desses medicamentos até o momento. Hoje, eles são usados ​​como medicamentos de primeira linha para pacientes com câncer de mama avançado HR + / HER2-. Embora esses medicamentos tenham os mesmos alvos biológicos e sejam frequentemente usados ​​de forma intercambiável, um crescente corpo de evidências sugere que eles têm importantes diferenças subjacentes.

Pesquisadores do Laboratório de Farmacologia de Sistemas da Escola Médica da Universidade Harvard e do Hospital Geral de Massachusetts realizaram a primeira comparação direta dos três inibidores CDK4 / 6 atualmente aprovados, em linhagens de células com câncer de mama e em animais.

As descobertas, publicadas no último dia 15 de agosto na revista científica Cell Chemical Biology, revelam diferenças significativas e até agora pouco compreendidas na atividade biológica entre os membros de uma classe de medicamentos designada pela agência FDA como terapias inovadoras. Um inibidor em particular, o abemaciclibe, exibiu atividade terapêutica única e potencialmente vantajosa que poderia ajudar a informar o desenho de melhores estratégias de tratamento, incluindo a otimização de terapias combinadas e a contenção da resistência aos medicamentos, disseram os autores.

Os outros medicamentos testados foram o palbociclibe – aprovado pela FDA em 2015 como  medicamento promissor projetado para atingir exclusivamente as proteínas CDK4 e CDK6 – e o ribociclibe, aprovado juntamente com o abemaciclibe logo após o ribociclibe. No Brasil, o palbociclibe e o ribociclibe têm registro aprovado na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) desde 2018, bem como o abemaciclibe, desde março de 2019.

“Apesar da sofisticação da descoberta de medicamentos industriais, as atividades de muitos medicamentos não são totalmente compreendidas no momento de sua aprovação pelo FDA”, disse o autor sênior do estudo Dr. Peter Sorger, professor de Farmacologia da Escola Médica de Harvard. “Nesse caso, parece que o fármaco abemaciclibe pode funcionar inesperadamente em pacientes que não respondem a outros medicamentos da classe”.

“É essencial caracterizar o perfil exato de inibição do alvo e os efeitos biológicos desses agentes terapêuticos, porque, em alguns casos, essas diferenças podem explicar por que um funciona e o outro não”, disse o co-autor do estudo, Dr. Dejan Juric. “Estudos completos e cuidadosamente projetados são a única maneira de entender a melhor maneira de sequenciar ou combinar esses medicamentos transformadores e identificar quais serão os mais benéficos para qualquer paciente individual”.

Resultados de testes

Testes em um painel de 35 diferentes linhas celulares de câncer de mama revelaram uma diferença fundamental na atividade biológica dos medicamentos. Como esperado para inibidores específicos de CDK4 / 6, as análises mostraram que todos os três agentes interromperam o crescimento das células.

Em doses mais altas, no entanto, apenas o abemaciclibe causou morte significativa das células cancerígenas, sugerindo que o medicamento pode estar afetando outras proteínas além de CDK4 / 6. O palbociclibe e o ribociclibe tiveram efeitos mínimos na morte celular, mesmo quando administrados em doses mais altas.Análises posteriores confirmaram que o abemaciclibe tem um perfil único. O fármaco inibiu o CDK4 / 6 de forma mais potente e, em altas dosagens, também afetou a atividade de outras proteínas, agindo de certa forma como um inibidor do pan-CDK. Testes em camundongos transplantados com tumores de câncer de mama humano confirmaram essas observações.

Em experimentos adicionais, os pesquisadores desenvolveram linhas celulares de câncer de mama resistentes ao medicamento palbociclibe, uma ocorrência comum que também afeta pacientes na clínica. Essas linhas celulares não foram afetadas pelo ribociclibe, com as células continuando a crescer e proliferar, mas responderam ao tratamento com abemaciclibe. As células projetadas para não serem afetadas pela inibição do CDK4 / 6 também responderam ao abemaciclibe, mas não aos outros dois medicamentos – mais uma evidência da atividade pan-CDK do abemaciclibe.

Com base nesses resultados, os autores sugerem que o abemaciclibe pode ter benefícios terapêuticos adicionais para um subconjunto de tumores que permanecem sem resposta ao tratamento ou se tornaram resistentes a outros inibidores da CDK4 / 6. Eles citam um estudo de caso no qual o tumor metastático de uma paciente reapareceu depois que ela desenvolveu resistência ao palbociclibe. Ela foi então tratada com abemaciclibe, resultando em uma diminuição notável no tamanho do tumor e continuou a ser tratada com sucesso com a droga.

No entanto, os autores alertam que este estudo foi baseado em experimentos pré-clínicos em laboratório e seus resultados não apresentam conclusões que devam ser usadas na tomada de decisões clínicas no momento. Em vez disso, seus dados fornecem a base necessária para o desenho de estudos clínicos que possam avaliar cuidadosa e minuciosamente quais estratégias para o tratamento com inibidores da CDK4 / 6 seriam de maior benefício para os pacientes.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Escola Médica de Harvard (em inglês).

Fonte: Kevin Jiang, Escola Médica de Harvard. Imagem: Freepik.

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