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Moléculas encontradas no muco podem impedir infecção fúngica

Fonte

MIT | Instituto de Tecnologia de Massachusetts

Data

quarta-feira, 8 junho 2022 15:10

Áreas

Biologia. Biomedicina. Bioquímica. Biotecnologia. Desenvolvimento de Fármacos. Imunologia. Microbiologia.

Candida albicans é um fungo que muitas vezes vive no trato digestivo humano e na boca, bem como nos órgãos urinários e reprodutivos. Normalmente, não causa doença em seu hospedeiro, mas sob certas condições, pode mudar para uma forma nociva. A maioria das infecções por Candida não é letal, mas a infecção sistêmica por Candida, que afeta o sangue, o coração e outras partes do corpo, pode ser fatal.

Pesquisadores do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT), nos Estados Unidos, já identificaram componentes do muco que podem interagir com a Candida albicans e impedir que ela cause infecção. Essas moléculas, conhecidas como glicanos, são um dos principais constituintes das mucinas, os polímeros formadores de gel que compõem o muco.

As mucinas contêm muitos glicanos diferentes, que são moléculas complexas de açúcar. Um crescente corpo de pesquisas sugere que os glicanos podem ser especializados em ajudar a controlar patógenos específicos – não apenas Candida albicans, mas também outros patógenos, como Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus, segundo a Dra. Katharina Ribbeck, professora de Engenharia Biológica no MIT.

“O cenário que está surgindo é que o muco exibe uma extensa biblioteca de pequenas moléculas com muitos inibidores de virulência contra todos os tipos de patógenos problemáticos, prontos para serem descobertos e aproveitados”, disse a professora Ribbeck, que liderou o grupo de pesquisa.

Aproveitar essas mucinas pode ajudar os pesquisadores a projetar novos medicamentos antifúngicos ou tornar os fungos causadores de doenças mais suscetíveis aos medicamentos existentes. Atualmente existem poucas drogas desse tipo, e alguns tipos de fungos patogênicos desenvolveram resistência a elas.

Os principais membros da equipe de pesquisa também incluem a Dra. Rachel Hevey, pesquisadora da Universidade de Basileia, na Suíça; o Dr. Micheal Tiemeyer, professor de Bioquímica e Biologia Molecular da Universidade da Geórgia, nos Estados Unidos; o Dr. Richard Cummings, professor de Cirurgia da Escola Médica de Harvard; a Dra. Clarissa Nobile, professora de Biologia Molecular e Celular da Universidade da Califórnia em Merced; e o Dr. Daniel Wozniak, professor de Microbiologia e Infecção Microbiana e Imunidade na Universidade Estadual de Ohio.

Julie Takagi, doutoranda do MIT,  é a principal autora do artigo, que foi publicado na revista científica Nature Chemical Biology.

Fungo entre nós

Na última década, a Dra. Katharina Ribbeck e colegas descobriram que o muco, longe de ser um resíduo inerte, desempenha um papel ativo no controle de micróbios potencialmente nocivos. Dentro do muco que reveste grande parte do corpo, existem comunidades densamente compactadas de diferentes micróbios, muitos benéficos, mas alguns prejudiciais.

Candida albicans está entre os micróbios que podem ser prejudiciais se não contidos, causando infecções da boca e garganta conhecidas como candidíase ou infecções vaginais por fungos. Essas infecções geralmente podem ser resolvidas com medicamentos antifúngicos, mas infecções invasivas por Candida albicans na corrente sanguínea ou órgãos internos, que podem ocorrer em pessoas com sistema imunológico enfraquecido, têm uma taxa de mortalidade de até 40%.

O trabalho anterior os pesquisadores mostrou que as mucinas podem impedir que as células de Candida albicans mudem de sua forma redonda  para filamentos multicelulares chamados hifas, que é a versão nociva do micróbio. As hifas podem secretar toxinas que danificam o sistema imunológico e o tecido subjacente, e também são essenciais para a formação de biofilme, que é uma marca registrada da infecção.

“A maioria das infecções por Candida resulta de biofilmes patogênicos, que são intrinsecamente resistentes ao sistema imunológico do hospedeiro e à terapêutica antifúngica, apresentando desafios clínicos significativos para o tratamento”, disse Julie Takagi.

No muco, as células continuam a crescer e prosperar, mas não se tornam patogênicas. “Esses patógenos não parecem causar danos em indivíduos saudáveis. Há algo no muco que evoluiu ao longo de milhões de anos, que parece manter os patógenos sob controle”, explicou a professora Katharina Ribbeck.

As mucinas consistem em centenas de glicanos ligados a uma longa estrutura proteica. No estudo atual, a professora Ribbeck e seus alunos queriam explorar se os glicanos poderiam desarmar Candida albicans por conta própria, separados da cadeia principal de mucina, ou se toda a molécula de mucina é necessária.

Depois de separar os glicanos da espinha dorsal, os pesquisadores os expuseram a Candida albicans e descobriram que essas coleções de glicanos poderiam impedir a Candida unicelular de formar filamentos. Eles também podem suprimir a adesão e a formação de biofilme e alterar a dinâmica da interação de Candida albicans com outros micróbios. Isso foi verdade para os glicanos de mucina que vieram da saliva humana e do muco gástrico e intestinal de animais.

É muito difícil isolar glicanos individuais dessas coleções, então o grupo da Universidade de Basileia sintetizou seis glicanos diferentes que são mais abundantes nas superfícies das mucosas e os usaram para testar se glicanos individuais podem desarmar Candida albicans.

“Os glicanos individuais são quase impossíveis de isolar de amostras de muco com as tecnologias atuais”, disse a Dra. Rachel Hevey. “A única maneira de estudar as características de glicanos individuais é sintetizá-los, o que envolve procedimentos químicos extremamente complicados e demorados”. Ela e seus colegas estão entre um pequeno número de grupos de pesquisa em todo o mundo que estão desenvolvendo métodos para sintetizar essas moléculas complexas.

Testes feitos em laboratório indicaram que cada um desses glicanos mostrava pelo menos alguma capacidade de interromper a filamentação por conta própria, e alguns eram tão potentes quanto as coleções de vários glicanos que os pesquisadores haviam testado anteriormente.

Uma análise da expressão do gene Candida identificou mais de 500 genes que são regulados para cima ou para baixo após interações com glicanos. Estes incluíram não apenas genes envolvidos na formação de filamentos e biofilmes, mas também outros papéis, como a síntese de aminoácidos e outras funções metabólicas. Muitos desses genes parecem ser controlados por um fator de transcrição chamado NRG1, um regulador mestre que é ativado pelos glicanos.

“Os glicanos parecem realmente explorar as vias fisiológicas e religar esses micróbios. É um enorme arsenal de moléculas que promove a compatibilidade com o hospedeiro”, destacou a professora Katharina Ribbeck.

“Estou muito empolgada com este novo trabalho porque acho que tem implicações importantes na forma como desenvolveremos novas terapias antimicrobianas no futuro. Se descobrirmos como entregar ou aumentar terapeuticamente esses glicanos de mucina protetora na camada da mucosa humana, poderíamos prevenir e tratar infecções em humanos mantendo os microrganismos em suas formas iniciais”, concluiu a Dra. Clarissa Nobile.

Acesse o resumo do artigo científico (em inglês).

Acesse a notícia completa na página do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (em inglês).

Fonte: Anne Trafton, MIT News Office. Imagem: A forma mais infecciosa do fungo Candida albicans é um filamento longo (à esquerda): pesquisadores do MIT mostraram que quando o fungo é cultivado na presença de glicanos de mucina, ele permanece em sua forma redonda e inofensiva (à direita). Fonte: Julie Takagi, MIT.

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