Notícia

Nova combinação de medicamentos mostra potencial para o tratamento do câncer de pâncreas

Fonte

MIT | Instituto de Tecnologia de Massachusetts

Data

sexta-feira, 6 agosto 2021 06:45

Áreas

Bioquímica. Farmacologia. Oncologia.

O câncer de pâncreas é uma das formas mais letais de câncer. Após o diagnóstico, menos de 10% dos pacientes sobrevivem por cinco anos.

Embora algumas quimioterapias sejam inicialmente eficazes, os tumores pancreáticos costumam se tornar resistentes a elas. A doença também se mostrou difícil de tratar com abordagens mais recentes, como a imunoterapia. No entanto, uma equipe de pesquisadores do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT), nos Estados Unidos, desenvolveu uma nova estratégia de imunoterapia que pode eliminar tumores pancreáticos em camundongos. A nova terapia, que é uma combinação de três medicamentos que ajudam a aumentar as próprias defesas imunológicas do corpo contra tumores, deve entrar em testes clínicos ainda este ano.

“Não temos muitas opções boas para o tratamento do câncer pancreático. É uma doença clinicamente devastadora”, disse o Dr. William Freed-Pastor, pós-doutorando sênior no Koch Institute for Integrative Cancer Research do MIT. “Se essa abordagem levasse a respostas duráveis ​​nos pacientes, teria um grande impacto em pelo menos uma parte da vida dos pacientes, mas precisamos ver como realmente funcionará nos testes”.

O Dr. Freed-Pastor, que também é oncologista do Dana-Farber Cancer Institute, é o principal autor do novo estudo, publicado na revista científica Cancer Cell. O Dr. Tyler Jacks, professor de Biologia e membro do Koch Institute, é o autor sênior do artigo.

Ataque imunológico

O sistema imunológico do corpo contém células T que podem reconhecer e destruir células que expressam proteínas cancerosas, mas a maioria dos tumores cria um ambiente altamente imunossupressor que desativa essas células T, ajudando o tumor a sobreviver.

A terapia de checkpoints imunológicos (a forma mais comum de imunoterapia atualmente em uso clínico) funciona removendo os freios dessas células T, rejuvenescendo-as para que possam destruir tumores. Uma classe de droga de imunoterapia que mostrou sucesso no tratamento de muitos tipos de câncer tem como alvo as interações entre a PD-L1, uma proteína ligada ao câncer que desativa as células T, e a PD-1, a proteína da célula T à qual PD-L1 se liga. Drogas que bloqueiam a PD-L1 ou a PD-1, também chamadas de inibidores de checkpoint, foram aprovadas para tratar cânceres como melanoma e câncer de pulmão, mas têm muito pouco efeito sobre os tumores pancreáticos.

Alguns pesquisadores levantaram a hipótese de que essa falha poderia ser devido à possibilidade de que os tumores pancreáticos não expressem tantas proteínas cancerosas, conhecidas como neoantígenos. Isso daria às células T menos alvos para atacar, de modo que mesmo quando as células T fossem estimuladas por inibidores de checkpoint, elas não seriam capazes de identificar e destruir as células tumorais.

No entanto, alguns estudos recentes mostraram, e o novo estudo do MIT confirmou, que muitos tumores pancreáticos de fato expressam neoantígenos específicos do câncer. Esta descoberta levou os pesquisadores a suspeitar que talvez um tipo diferente de freio, diferente do sistema PD-1 / PD-L1, estava desativando as células T em pacientes com câncer de pâncreas.

Em um estudo usando modelos de camundongos com câncer de pâncreas, os pesquisadores descobriram que, na verdade, a PD-L1 não é altamente expressa em células de câncer de pâncreas. Em vez disso, a maioria das células de câncer pancreático expressa uma proteína chamada CD155, que ativa um receptor nas células T conhecido como TIGIT.

Quando o TIGIT é ativado, as células T entram em um estado conhecido como “exaustão de células T”, no qual são incapazes de montar um ataque às células tumorais pancreáticas. Em uma análise de tumores removidos de pacientes com câncer pancreático, os pesquisadores observaram a expressão de TIGIT e exaustão de células T em cerca de 60% dos pacientes, e também encontraram altos níveis de CD155 em células tumorais de pacientes.

“O eixo CD155/TIGIT funciona de maneira muito semelhante ao eixo PD-L1 / PD-1 mais estabelecido. O TIGIT é expresso nas células T e serve como um freio para essas células T. Quando uma célula T positiva para TIGIT encontra qualquer célula que expressa altos níveis de CD155, ela pode essencialmente desligar essa célula T”, explicou o Dr. Freed-Pastor.

Combinação de drogas

Os pesquisadores então decidiram ver se poderiam usar esse conhecimento para rejuvenescer as células T exauridas e estimulá-las a atacar as células tumorais pancreáticas. Eles testaram uma variedade de combinações de drogas experimentais que inibem a PD-1 e o TIGIT, junto com outro tipo de droga chamado anticorpo agonista de CD40.

Os anticorpos agonistas de CD40, alguns dos quais estão atualmente sendo avaliados clinicamente para tratar o câncer de pâncreas, são drogas que ativam as células T e as conduzem aos tumores. Em testes em animais, a equipe do MIT descobriu que as drogas contra a PD-1 tiveram pouco efeito por conta própria, como já foi demonstrado para o câncer de pâncreas. Eles também descobriram que um anticorpo agonista de CD40 combinado com um inibidor da PD-1 ou um inibidor do TIGIT foi capaz de interromper o crescimento do tumor em alguns animais, mas não reduziu substancialmente os tumores.

No entanto, quando combinaram anticorpos agonistas de CD40 com um inibidor de PD-1 e um inibidor de TIGIT, eles encontraram um efeito dramático. Os tumores pancreáticos diminuíram em cerca de metade dos animais que receberam este tratamento e, em 25% dos camundongos, os tumores desapareceram completamente. Além disso, os tumores não voltaram a crescer depois que o tratamento foi interrompido. “Estávamos obviamente muito animados com isso”, disse o Dr. Freed-Pastor.

Trabalhando com a Fundação Lustgarten para Pesquisa do Câncer Pancreático, que ajudou a financiar este estudo, a equipe do MIT procurou duas empresas farmacêuticas que tinham um inibidor PD-1, um inibidor TIGIT e um anticorpo agonista CD40 em desenvolvimento. Nenhum desses medicamentos foi aprovado pela agência reguladora FDA ainda, mas cada um deles já está na fase 2 dos estudos clínicos. Espera-se que um estudo clínico com a combinação tripla comece ainda este ano.

“Este trabalho usa modelos de camundongos geneticamente modificados altamente sofisticados para investigar os detalhes da supressão imunológica no câncer de pâncreas, e os resultados apontaram para novas terapias potenciais para esta doença devastadora. Estamos pressionando o mais rápido possível para testar essas terapias em pacientes e somos gratos à Fundação Lustgarten e à Stand Up to Cancer por sua ajuda no apoio à pesquisa”.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página do MIT (em inglês).

Fonte: Anne Trafton, MIT News Office. Imagem: Scientific Animations Inc. via Wikimedia Commons.

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