Notícia

Peptídeos orais: nova era no desenvolvimento de medicamentos

Fonte

EPFL | Escola Politécnica Federal de Lausanne

Data

terça-feira, 16 janeiro 2024 15:05

Áreas

Bioinformática. Biologia. Bioquímica. Biotecnologia. Desenvolvimento de Fármacos. Engenharia Biológica. Entrega de Medicamentos. Farmacologia. Indústria Farmacêutica. Microbiologia. Oncologia. Proteômica. Química Medicinal. Saúde Pública.

Durante décadas, um número substancial de proteínas, vitais para o tratamento de várias doenças, permaneceu longe da terapia medicamentosa oral. As pequenas moléculas tradicionais muitas vezes lutam para se ligar a proteínas com superfícies planas ou requerem especificidade para determinados homólogos de proteínas. Normalmente, produtos biológicos maiores que podem ter como alvo essas proteínas exigem injeção, limitando a conveniência e a acessibilidade do paciente.

Em um novo estudo publicado na revista científica Nature Chemical Biology, cientistas do laboratório do professor Dr. Christian Heinis na Escola Politécnica Federal de Lausanne (EPFL), na Suíça, alcançaram um marco significativo no desenvolvimento de medicamentos. A pesquisa abre portas para uma nova classe de medicamentos disponíveis por via oral, abordando um desafio de longa data na indústria farmacêutica.

“Há muitas doenças para as quais os alvos foram identificados, mas não foi possível desenvolver medicamentos que os alcançassem. A maioria [dessas doenças] são tipos de câncer, e muitos alvos nesses tipos de câncer são interações proteína-proteína que são importantes para o crescimento do tumor, mas não podem ser inibidas”, explicou o professor Christian Heinis.

O estudo concentrou-se em peptídeos cíclicos, que são moléculas versáteis conhecidas por sua alta afinidade e especificidade na ligação a alvos de doenças desafiadoras. Ao mesmo tempo, o desenvolvimento de peptídeos cíclicos como medicamentos orais tem se mostrado difícil porque são rapidamente digeridos ou mal absorvidos pelo trato gastrointestinal.

“Os peptídeos cíclicos são de grande interesse para o desenvolvimento de medicamentos, pois essas moléculas podem se ligar a alvos difíceis para os quais tem sido um desafio gerar medicamentos usando métodos estabelecidos. Mas os peptídeos cíclicos geralmente não podem ser administrados por via oral – como um comprimido – o que limita enormemente a sua aplicação”, continuou o pesquisador.

Avanços

A equipe de pesquisa teve como alvo a enzima trombina, que é um alvo crítico para doenças devido ao seu papel central na coagulação sanguínea; regular a trombina é fundamental para prevenir e tratar distúrbios trombóticos, como derrames e ataques cardíacos.

Para gerar peptídeos cíclicos que pudessem atingir a trombina e fossem suficientemente estáveis, os cientistas desenvolveram uma estratégia de síntese combinatória em duas etapas para sintetizar uma vasta biblioteca de peptídeos cíclicos com ligações tioeter, que aumentam sua estabilidade metabólica quando tomados por via oral.

“Conseguimos agora gerar peptídeos cíclicos que se ligam a um alvo de doença de nossa escolha e também podem ser administrados por via oral”, disse o professor. “Para isso, desenvolvemos um novo método no qual milhares de pequenos peptídeos cíclicos com sequências aleatórias são sintetizados quimicamente em nanoescala e examinados em um processo de alto rendimento.”

Dois passos, um recipiente

O processo do novo método envolve duas etapas e ocorre no mesmo recipiente reativo. O primeiro passo é sintetizar peptídeos lineares, que depois passam por um processo químico de formação de uma estrutura semelhante a um anel – em termos técnicos, sendo ‘ciclizados’. Isso é feito usando ‘ligantes biseletrofílicos’ – compostos químicos usados para conectar dois grupos moleculares – para formar ligações tioeter estáveis.

Na segunda fase, os peptídeos ciclizados sofrem acilação, processo que liga ácidos carboxílicos, diversificando ainda mais sua estrutura molecular.

A técnica elimina a necessidade de etapas intermediárias de purificação, permitindo triagem de alto rendimento diretamente nas placas de síntese, combinando a síntese e triagem de milhares de peptídeos para identificar candidatos com alta afinidade para alvos específicos de doenças – neste caso, a trombina.

Usando o método, Manuel Merz, aluno de doutorado que liderou o projeto e atual pós-doutorando, conseguiu gerar uma biblioteca abrangente de 8.448 peptídeos cíclicos com massa molecular média de cerca de 650 Daltons (Da), apenas ligeiramente acima do limite máximo de 500 Da recomendado para pequenas moléculas disponíveis para ingestão oral. Os péptideos cíclicos também mostraram elevada afinidade pela trombina.

Quando testados em camundongos, os peptídeos apresentaram biodisponibilidade oral de até 18%, o que significa que quando o medicamento peptídico cíclico é tomado por via oral, 18% dele entra com sucesso na corrente sanguínea e tem efeito terapêutico. Considerando que os peptídeos cíclicos administrados por via oral geralmente apresentam biodisponibilidade abaixo de 2%, aumentar esse número para 18% é um avanço substancial para medicamentos na categoria de produtos biológicos – que inclui peptídeos.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Escola Politécnica Federal de Lausanne.

Fonte: Nik Papageorgiou, EPFL. Imagem: Dr. Christian Heinis, EPFL.

Em suas publicações, o Canal Farma da Rede T4H tem o único objetivo de divulgação científica, tecnológica ou de informações comerciais para disseminar conhecimento. Nenhuma publicação do Canal Farma tem o objetivo de aconselhamento, diagnóstico, tratamento médico ou de substituição de qualquer profissional da área da saúde. Consulte sempre um profissional de saúde qualificado para a devida orientação, medicação ou tratamento, que seja compatível com suas necessidades específicas.