Notícia

Pesquisadores descobrem ‘botão liga/desliga’ para metástase de câncer de mama

Fonte

Universidade Stanford

Data

sábado, 30 dezembro 2023 16:40

Áreas

Biologia. Biomarcadores. Biomedicina. Bioquímica. Biotecnologia. Imunologia. Imunoterapia. Microbiologia. Oncologia. Saúde Pública.

Apesar das promessas, as imunoterapias não conseguem tratar vários casos de cânceres, incluindo mais de 80% de alguns dos cânceres de mama mais avançados. E muitos dos pacientes que respondem ao tratamento ainda apresentam metástases. Mas agora uma nova pesquisa da Universidade Stanford e do Arc Institute, nos Estados Unidos, revelou uma maneira melhor de prever e melhorar as respostas dos pacientes.

Uma equipe liderada pela Dra. Lingyin Li, professora de Bioquímica em Stanford e pesquisadora do Arc Institute, descobriu que uma proteína chamada ENPP1 atua como um ‘botão liga/desliga’ que controla a capacidade do câncer de mama de resistir à imunoterapia e de metastatizar. O estudo, publicado na revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), mostrou que a ENPP1 é produzida por células cancerígenas e por células saudáveis dentro e ao redor do tumor, e que níveis elevados de ENPP1 nos pacientes estão ligados à resistência à imunoterapia e subsequentes metástases.

A pesquisa poderá levar a imunoterapias novas e mais eficazes e ajudar a prever melhor a resposta dos pacientes aos medicamentos existentes. “Nosso estudo deve oferecer esperança a todos”, disse a professora Lingyin Li.

Tumores quentes e tumores frios

As imunoterapias, como o pembrolizumab (Keytruda), funcionam bloqueando uma interação de amortecimento imunológico entre uma célula cancerosa e uma célula T, um tipo de célula imunológica. Para que isso seja eficaz, porém, as células T precisam permear o tumor. Os chamados tumores ‘quentes’, como os do melanoma e de um subconjunto do câncer de pulmão, são tratáveis através de imunoterapias, mas muitos outros, como os cânceres da mama e do pâncreas, são ‘frios’, desprovidos de infiltração de células T.

Na busca para transformar tumores frios em quentes, a professora Li começou com a cGAMP, uma molécula que as células produzem quando seu DNA é danificado, o que acontece quando uma célula se torna cancerosa. Se deixada intacta, a cGAMP ativa uma resposta imunológica através do que é conhecido como via STING, que pode ajudar a aquecer um tumor. A Dra. Lingyin Li descobriu anteriormente que a cGAMP é levada para fora das células mas, muitas vezes, antes de poder desencadear uma resposta, uma proteína chamada ENPP1 consome estes sinais moleculares de ‘perigo’. Então, ela propôs que a ENPP1 poderia ajudar a manter frios os tumores frios.

Altos níveis de ENPP1 se correlacionam com mau prognóstico em muitos tipos de câncer, mas a proteína pode realizar muitas ações no corpo, então a professora Li decidiu determinar se sua capacidade de consumir a cGAMP está por trás de seu significado clínico.

Botão liga/desliga

Então, a Dra. Li começou a colaborar com dois professores da Universidade da Califórnia em São Francisco (UCSF): o Dr. Hani Goodarzi, também pesquisador do Arc Institute, e a Dra. Laura Van’t Veer, médica que lidera o estudo clínico I-SPY 2, um estudo inovador sobre câncer de mama. Os níveis de ENPP1 variam naturalmente entre os indivíduos, por isso a equipe analisou os dados dos pacientes no ensaio I-SPY 2 para ver como as respostas ao pembrolizumabe variavam com os níveis de ENPP1 no momento do diagnóstico.

Os resultados foram surpreendentes. Pacientes com níveis elevados de ENPP1 apresentaram baixa resposta ao pembrolizumabe e alta chance de metástases. Aqueles com níveis baixos de ENPP1 tiveram uma resposta elevada ao pembrolizumab e sem metástases. A ENPP1 previu tanto a resposta à imunoterapia quanto a probabilidade de recaída.

Duas coisas ficaram repentinamente claras: que a ENPP1 era crítica nas metástases, não apenas nos tumores primários; e que deveriam observar a ENPP1 em células saudáveis, não apenas em células cancerígenas.

“Usando as melhores ferramentas moleculares desenvolvidas em nosso laboratório, fiquei animada para procurar mais fundo e descobrir exatamente como a ENPP1 tem uma influência tão dramática nos resultados clínicos”, disse Songnan Wang, doutoranda em Bioquímica, pesquisadora do Arc Institute e primeira autora do artigo.

Numa série de estudos com camundongos, Songnan Wang provou que a remoção total da ENPP1 ou a eliminação apenas da sua capacidade de consumir a cGAMP em células normais e cancerígenas produziu exatamente o mesmo resultado: diminuição do crescimento do tumor e diminuição das metástases. E a equipe provou que isso resultou diretamente da supressão da via STING. Eles encontraram um botão liga/desliga.

Vias Imunológicas

As vias imunológicas são frequentemente descritas como ‘cascatas’, com uma série de sinais que desencadeiam ações posteriores que eventualmente levam a uma resposta.

“Para que os cânceres impeçam o sistema imunológico de detectá-los, eles precisam construir barragens que bloqueiem o fluxo do sinal. Mostramos que a ENPP1 atua como uma grande barragem no ‘topo da cachoeira’”, explicou a professora Li.

Isto significa que os médicos podem usar os níveis de ENPP1 para determinar melhor o tratamento apropriado para pacientes com câncer de mama. Significa também que os medicamentos que destroem a ‘barragem’ ENPP1 podem tornar as terapias existentes mais eficazes – e vários inibidores da ENPP1 já estão em desenvolvimento clínico.

Embora este trabalho tenha se concentrado no câncer de mama, a Dra. Lingyin Li acredita que a ENPP1 desempenha um papel crítico em outros tipos de tumores “frios”.

“Espero inspirar médicos que tratam cânceres – incluindo câncer de pulmão, glioblastoma e câncer de pâncreas – a investigar o papel da ENPP1 nos resultados dos pacientes”, Concluiu a pesquisadora.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Universidade Stanford (em inglês).

Fonte: Rebecca McClellan, Universidade Stanford. Imagem: Songnan Wang (à esquerda) e a professora Lingyin Li (à direita) descobriram que a proteína ENPP1 atua como um botão liga/desliga para metástases de câncer de mama. Altos níveis de proteína levam a uma grande chance de metástase (como visto pelas células que crescem na placa à esquerda), enquanto níveis baixos levam à ausência de metástase (como visto pela ausência de células crescendo na placa à direita). Fonte: Songnan Wang e Dra. Lingyin Li via Universidade Stanford.

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