Notícia

Pesquisadores resolvem o mistério sobre como as estatinas melhoram a saúde dos vasos sanguíneos

Fonte

Escola de Medicina da Universidade Stanford

Data

sábado, 13 maio 2023 17:20

Áreas

Biologia. Bioquímica. Cardiologia. Doenças Cardiológicas. Farmacologia. Hematologia. Indústria Farmacêutica. Microbiologia. Química Medicinal. Saúde Pública.

Usando novas ferramentas genéticas para estudar estatinas em células humanas e camundongos, pesquisadores e colaboradores da Escola de Medicina da Universidade Stanford, nos Estados Unidos, descobriram como as drogas para baixar o colesterol protegem as células que revestem os vasos sanguíneos.

As descobertas fornecem uma nova visão sobre os benefícios curiosamente amplos das estatinas, para condições que variam de arteriosclerose a diabetes, que há muito são observadas na prática clínica.

“O estudo nos dá uma compreensão, em um nível mecanicista muito profundo, de por que as estatinas têm um efeito tão positivo além de reduzir o LDL”, disse o Dr. Joseph Wu, professor de medicina em Stanford, referindo-se à lipoproteína de baixa densidade, ou ‘colesterol ruim’. “Dada a quantidade de pessoas que tomam estatinas, acho que as implicações são bastante profundas”, continuou o professor.

As estatinas são os medicamentos mais prescritos nos EUA, com mais de 40 milhões de cidadãos consumindo este medicamento. Desenvolvidas na década de 1980 a partir de compostos encontrados em mofo e fungos, as estatinas têm como alvo uma enzima que regula a produção de colesterol no fígado. Mas os ensaios clínicos mostraram que elas também parecem proteger contra doenças cardiovasculares além de sua capacidade de reduzir o colesterol.

Pacientes com insuficiência cardíaca que tomam estatinas, por exemplo, têm menos probabilidade de sofrer um segundo ataque cardíaco. Eles também demonstraram prevenir o entupimento das artérias, reduzir a inflamação e até mesmo diminuir o risco de câncer. No entanto, esses mecanismos subjacentes são mal compreendidos.

“As estatinas foram inventadas para diminuir o colesterol com foco no fígado. Mas não conhecíamos os alvos ou as vias no sistema cardiovascular”, disse o Dr. Chun Liu, professor do Instituto Cardiovascular de Stanford e coautor principal do estudo publicado recentemente na revista científica Nature Cardiovascular Research. O Dr. Mengcheng Shen e o Dr. Wilson Tan, pós-doutorandos no Instituto Cardiovascular de Stanford , são os outros coautores principais, e o Dr. Joseph Wu é o autor sênior.

Efeitos da sestatinas

Para examinar mais de perto o efeito das estatinas nos vasos sanguíneos, o Dr. Chun Liu e seus colegas testaram uma estatina comum, a sinvastatina, em células endoteliais humanas cultivadas em laboratório derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas. As células endoteliais compõem o revestimento dos vasos sanguíneos, mas em muitas doenças elas se transformam em um tipo de célula diferente, as células mesenquimais. “As células mesenquimais são menos funcionais e tornam os tecidos mais rígidos, de modo que não podem relaxar ou contrair corretamente”, explicou o professor Liu.

Os pesquisadores suspeitaram que as estatinas poderiam reduzir essa transição prejudicial. De fato, as células endoteliais tratadas com sinvastatina em laboratório formaram mais tubos semelhantes a capilares, um sinal de sua maior capacidade de crescer em novos vasos sanguíneos.

O sequenciamento do RNA das células tratadas ofereceu poucas pistas. Os pesquisadores viram algumas mudanças na expressão do gene, mas “não encontraram nada de interessante”, disse o Dr. Chun Liu.

Mas quando eles usaram uma técnica mais recente chamada ATAC-seq, o papel das estatinas se tornou aparente. O ATAC-seq revela o que acontece em nível epigenético, ou seja, as mudanças na expressão gênica que não envolvem mudanças na sequência genética.

Eles descobriram que as mudanças na expressão gênica decorrem da maneira como as cadeias de DNA são empacotadas dentro do núcleo da célula. O DNA existe em nossas células não como fios soltos, mas como uma série de ‘carretéis apertados’ em torno de proteínas, conhecidas como cromatina. O fato de determinadas sequências de DNA estarem expostas ou ocultas nesses carretéis determina o quanto elas são expressas.

“Quando adotamos a tecnologia ATAC-seq, ficamos bastante surpresos ao encontrar uma mudança epigenética realmente robusta da cromatina”, disse o professor Liu.

A técnica  ATAC-seq revelou que as células tratadas com sinvastatina tinham estruturas de cromatina fechadas que reduziam a expressão de genes que causam a transição endotelial para células mesenquimais. Então, os pesquisadores descobriram que a sinvastatina impede que uma proteína conhecida como YAP entre no núcleo e abra a cromatina.

Sabe-se que a proteína YAP desempenha papéis importantes no desenvolvimento, como a regulação do tamanho de órgãos, mas também tem sido implicada no crescimento celular anormal observado no câncer.

Efeitos sobre o diabetes

Para compreender os efeitos do medicamento em um contexto, os pesquisadores testaram a sinvastatina em camundongos diabéticos. “O diabetes causa alterações sutis nos vasos sanguíneos que imitam os danos comumente observados em pessoas que recebem prescrição de estatinas, como em pacientes mais velhos que não têm problemas cardiovasculares”, disse o professor  Liu.

Os pesquisadores descobriram que, após oito semanas de sinvastatina, os camundongos diabéticos melhoraram significativamente a função vascular, com artérias que relaxaram e contraíram mais facilmente. “Compreendendo o mecanismo, podemos ajustar esse medicamento para ser mais específico no resgate da função vascular”, concluiu o Dr. Chun Liu.

As descobertas também fornecem uma imagem mais detalhada do processo da doença vascular, o que pode ajudar os médicos a identificar e tratar os primeiros sinais de danos vasculares.

Pesquisadores da Universidade do Norte do Texas e da Escola de Medicina da Universidade Estadual de Ohio, nos Estados Unidos, também contribuíram para este estudo.

Acesse o resumo do artigo científico (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Escola de Medicina da Universidade Stanford (em inglês).

Fonte: Nina Bai, Escola de Medicina da Universidade Stanford. Imagem: Shutterstock.

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