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Proteína está por trás da resistência à imunoterapia

Fonte

EPFL | Escola Politécnica Federal de Lausanne

Data

sexta-feira, 25 novembro 2022 18:20

Áreas

Bioinformática. Biomedicina. Biotecnologia. Ciência de Dados. Genética. Imunologia. Imunoterapia. Microbiologia. Oncologia. Proteômica. Saúde Pública.

A imunoterapia é uma abordagem de ponta para o tratamento do câncer, transformando o próprio sistema imunológico do paciente contra o tumor. O crescente conhecimento dos mecanismos pelos quais o corpo regula as respostas imunes tem sido transformador na luta contra o câncer.

Mas, apesar das taxas de sucesso, a imunoterapia sempre encontrou um obstáculo persistente: as células tumorais muitas vezes fogem do ‘radar’ das células imunológicas que procuram destruí-las. Isso, por sua vez, pode levar à resistência ao tratamento.

Um novo estudo liderado por cientistas da Escola Politécnica Federal de Lausanne (EPFL), na Suíça, descobriu recentemente uma proteína que desempenha um papel fundamental em ajudar os tumores a evitar a destruição imunológica. A proteína, chamada FMRP (fragile X mental retardation protein), regula uma rede de genes e células no microambiente do tumor que contribuem para sua capacidade de ‘se esconder’ das células imunes. Normalmente, a FMRP está envolvida na regulação da tradução de proteínas e na estabilidade do mRNA nos neurônios. Mas os pesquisadores descobriram que ela é aberrantemente regulada em várias formas de câncer.

O estudo, publicado na revista Science, foi liderado por pesquisadores do grupo do professor Douglas Hanahan no Swiss Institute for Experimental Cancer Research (ISREC) e no  Ludwig Institute for Cancer Research, juntamente com colegas do Hospital Universitário de Lausanne (CHUV) e outras instituições suíças. A descoberta também levou a uma startup da EPFL, a Opna Bio, cuja equipe também esteve envolvida na pesquisa.

Mas por que a proteína FMRP? A ideia veio de estudos anteriores mostrando que as células cancerígenas que naturalmente superexpressam a FMRP são invasivas e metastáticas. Outros estudos mostraram que se, ao contrário, a FMRP não for expressa nos neurônios em desenvolvimento, pode levar a defeitos cognitivos (daí a parte ‘retardo mental’ no nome da proteína).

Com essa evidência em mente, os pesquisadores partiram para investigar a expressão da FMRP em tumores humanos. Eles então avaliaram suas funções promotoras de tumor em modelos de câncer em camundongos e, finalmente, estudaram sua associação com o prognóstico de pacientes com câncer humano.

O estudo envolveu várias etapas de coleta de dados. Primeiro, os cientistas realizaram imunocoloração para FMRP em tecidos de tumores humanos. A maioria dos tumores testou positivo, enquanto o tecido normal correspondente não. Isso significa que a FMRP é especificamente e altamente expressa em células cancerígenas.

A equipe então passou para a parte principal da pesquisa, que era determinar o significado funcional da FMRP nesses tumores: o que ela faz?

A FMRP está envolvida com o sistema imunológico

Os cientistas, então, desenvolveram linhas das chamadas células cancerígenas ‘knock-out‘. Células ou organismos knock-out são geneticamente modificados para perder um gene específico a fim de encontrar pistas sobre sua função. Essencialmente, qualquer alteração que ocorra nas células ‘nocauteadas’ em comparação com as células que ainda possuem o gene – chamadas de células ‘tipo selvagem’ – geralmente pode ser rastreada até o gene ausente.

Nesse caso, os cientistas usaram a famosa técnica de edição de genes CRISPR-Cas9 para eliminar o gene (chamado FMR1) que produz a FMRP em células cancerígenas de camundongos provenientes de melanócitos de pâncreas, cólon, mama e pele. Eles então compararam as células cancerígenas de FMRP-knockout com células cancerígenas que ainda tinham o gene FMR1 e, portanto, expressavam a proteína FMRP.

Os pesquisadores avaliaram as taxas de sobrevivência entre camundongos com tumores contendo células cancerígenas FMRP-knockout e aqueles com células FMRP-tipo selvagem, primeiro em camundongos cujos sistemas imunológicos haviam sido comprometidos. A comparação revelou taxas de sobrevivência semelhantes. Em contraste notável, quando eles compararam os tumores knockout com tumores do tipo selvagem crescendo em camundongos com sistemas imunológicos funcionando adequadamente, eles descobriram que os tumores sem FMRP estavam crescendo mais lentamente e os animais sobreviveram por mais tempo.

Como tumores com FMRP se defendem contra células imunes

A equipe analisou o perfil genético molecular de tumores knockout e de tipo selvagem. Isso revelou diferenças significativas na transcrição do gene em todo o genoma, sugerindo que a FMRP interage com vários genes. Além disso, os tumores mostraram diferenças marcantes na abundância de células cancerígenas, macrófagos e células T, implicando ainda mais o papel da FMRP na modulação de componentes do sistema imunológico.

A próxima fase do estudo analisou a produção de fatores específicos associados às respostas imunes distintas – evasão versus ataque. Os pesquisadores verificaram que os tumores que expressam a FMRP produzem interleucina-33, uma proteína que induz a produção de células T reguladoras, uma subpopulação especializada de células T que inibe as respostas imunes. Eles também produzem proteína S, uma glicoproteína conhecida por promover o crescimento do tumor. Por fim, os tumores produzem exossomos – organelas celulares que comprovadamente desencadeiam a produção de um tipo de célula macrófaga que normalmente ajuda na cicatrização de feridas e no reparo tecidual. Coletivamente, todos os três fatores são imunossupressores e contribuem para a barreira do tumor contra ataques de linfócitos T.

Em contraste, as células de tumores nocaute FMRP na verdade diminuíram todos os três fatores (interleucina-33, proteína S e exossomos) enquanto regulavam positivamente uma quimiocina diferente chamada ‘C-C motif chemokine ligand 7‘ (CCL7), que ajuda a recrutar e ativar T células. Este processo é ainda auxiliado pela indução de macrófagos imunoestimuladores (e não imunossupressores). Essas células produzem três outras proteínas pró-inflamatórias que trabalham com CCL7 no recrutamento de células T.

Prevendo os resultados da imunoterapia em pacientes humanos

Em um contexto clínico, a questão é se os níveis de FMRP podem ajudar a formar um prognóstico para pacientes submetidos à imunoterapia. Contraintuitivamente, tanto o mRNA do gene FMR1 quanto os níveis de proteína FMRP foram insuficientes para prever os resultados em coortes de pacientes com câncer.

Para resolver isso, os pesquisadores se basearam no fato de que, na célula, a FMRP modula para cima e para baixo a estabilidade do mRNA ligando-o diretamente. Isso significa que a FMRP pode alterar os níveis de RNA que podem ser captados nos conjuntos de dados do transcriptoma, que podem ser coletados para definir uma ‘assinatura genética’ para ajudar a rastrear sua atividade funcional. A abordagem funcionou, permitindo aos cientistas rastrear uma assinatura genética da atividade reguladora do câncer da FMRP com uma rede de 156 genes.

A assinatura da atividade da rede de câncer do FMRP provou ser um prognóstico de baixa sobrevida em vários cânceres humanos, consistente com os efeitos imunossupressores da FMRP e, em alguns pacientes, foi associada a respostas ruins aos tratamentos de imunoterapia.

O trabalho mostrou que a FMRP regula uma rede de genes e células no microambiente tumoral, que ajudam os tumores a evitar a destruição imunológica.

“Tendo estudado a complexa composição celular de tumores sólidos por décadas, estou pessoalmente surpreso com nossa descoberta de que uma proteína reguladora neuronal cooptada – a FMRP – pode orquestrar a formação de uma barreira protetora multifacetada contra o ataque do sistema imunológico que consequentemente limita o benefício das imunoterapias, apresentando assim a FMRP como um novo alvo terapêutico para o câncer”, concluiu o Dr. Douglas Hanahan.

Acesse o resumo do artigo científico (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Escola Politécnica Federal de Lausanne (em inglês).

Fonte: Nik Papageorgiou, EPFL. Imagem: Tumor com células cancerígenas deficientes em FMRP (em verde) sendo infiltradas e ligadas por células T assassinas (CD8). Fonte: Dr. Jeremy Guillot, EPFL.

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