Notícia

Quimioproteômica permite o estudo detalhado dos inibidores da HDAC

Fonte

TUM | Universidade Técnica de Munique

Data

segunda-feira, 4 julho 2022 15:10

Áreas

Bioinformática. Biologia. Biomedicina. Biotecnologia. Ciência de Dados. Farmacologia. Imunologia. Medicina de Precisão. Microbiologia. Neurociências. Oncologia. Proteômica. Química Medicinal.

Os inibidores da histona desacetilase (HDAC) são uma classe de medicamentos usados ​​em oncologia. Recentemente, uma equipe de pesquisa internacional envolvendo cientistas da Universidade Técnica de Munique (TUM) e do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ) em Heidelberg, da Universidade Martin Luther de Halle-Wittenberg, na Alemanha, e da Universidade Cornell, nos Estados Unidos, investigou os efeitos de algumas drogas para a HDAC com mais detalhes. Os cientistas investigaram se essas epidrogas afetam outras proteínas além das HDACs.

“Para isso, a deconvolução do alvo por proteômica química é o método de escolha. Assim, primeiro criamos novas ferramentas químicas – as chamadas matrizes de afinidade – que nos permitem traçar sistematicamente o perfil das HDACs”, explicou o Dr. Guillaume Médard, líder do grupo de proteômica química da especialidade de Proteômica e Bioanalítica da TUM, liderada pelo professor Dr. Bernhard Kuster.

Perfil de drogas para HDAC por proteômica química

“Eu fiz o perfil de 53 medicamentos e a maioria deles, mas não todos, atingiu o alvo HDAC pretendido. Houve, no entanto, algumas surpresas. As drogas usadas em centenas de estudos científicos não eram tão seletivas quanto se supunha. Muitas tinham alvos adicionais que não eram conhecidos anteriormente”, afirmou Severin Lechner, doutorando na Escola de Ciências da Vida da TUM.

Os resultados destacaram o poder das abordagens proteômicas, que podem sondar a ligação a milhares de proteínas de uma só vez. Por fim, a equipe identificou várias moléculas com excelente seletividade, tornando-as os inibidores de escolha para futuros estudos científicos.

O cenário alvo dos medicamentos HDAC

“A descoberta mais inesperada foi que a MBLAC2 (metallo-β-lactamase domain-containing protein 2) está fora do alvo para metade das moléculas perfiladas”, continuou Severin Lechner. “Esta proteína não está bem caracterizada”. Coincidentemente, a equipe da professora Dra. Maurine Linder, em Cornell, pesquisou sobre isso ao mesmo tempo. Os dois grupos colaboraram e confirmaram que a proteína é de fato prejudicada em desempenhar sua função na presença das drogas.

Trabalhando com o grupo do professor Dr. Michael Pfaffl na TUM, Severin Lechner examinou os efeitos fenotípicos inexplicáveis ​​sugeridos de algumas drogas e provou que a inibição ou knock-down da MBLAC2 leva a um acúmulo de vesículas extracelulares no espaço extracelular. As vesículas extracelulares são pequenas partículas ligadas à membrana secretadas pelas células e transportadas por todo o corpo para transmitir biomoléculas e informações entre células e tecidos.

Pesquisa fundamental para desenvolver as epidrogas de amanhã

“Estamos empolgados porque descobrimos um novo ‘jogador’ neste campo da biologia que abrange principalmente os exossomos, que desempenham papéis cruciais em neurologia, imunologia e oncologia. Agora estamos projetando moléculas que atingem apenas a MBLAC2, para que possamos investigar essa proteína obscura em uma variedade de sistemas modelo”, explicou o Dr. Guillaume Médard.

O estudo será útil para aqueles que desejam usar inibidores de HDAC para sondagem de biologia ou para uso terapêutico e ajuda na escolha da ferramenta química correta. Além disso, também é um valioso conjunto de dados para os químicos medicinais que precisam entender como as estruturas químicas se relacionam com a potência e a seletividade para desenvolver as próximas epidrogas.

Os resultados foram publicados na revista científica Nature Chemical Biology.

Acesse o resumo do artigo científico (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Universidade Técnica de Munique (em inglês).

Fonte: Katharina Baumeister, Centro de Comunicação Corporativa da Universidade Técnica de Munique. Imagem: Dr. Guillaume Médard, líder do Grupo de Proteômica Química da Universidade Técnica de Munique, e seu grupo de pesquisa no laboratório. Fonte: Uli Benz,TUM.

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