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Técnica CRISPR de edição genética revela mecanismo biológico por trás da doença falciforme

Fonte

UNSW | Universidade de Nova Gales do Sul

Data

quarta-feira, 13 abril 2022 14:40

Áreas

Biologia. Biomedicina. Genética. Hematologia. Microbiologia. Terapia Genética.

Pesquisadores da Universidade de Nova Gales do Sul (UNSW), na Austrália, usaram a técnica de edição de genes CRISPR – um tipo de ‘tesoura molecular’ – para entender como as deleções em uma área do genoma podem afetar a expressão de genes próximos. O trabalho, liderado pela Dra. Kate Quinlan e pelo Dr. Merlin Crossley, professores da UNSW, juntamente com colaboradores dos EUA, ajudará os pesquisadores a investigar novas abordagens terapêuticas para um dos distúrbios genéticos do sangue mais devastadores do mundo – a doença falciforme. As descobertas da equipe foram publicadas na revista científica Blood.

“A doença falciforme e a beta talassemia, uma doença intimamente relacionada, são condições genéticas hereditárias que afetam os glóbulos vermelhos. Elas são bastante comuns em todo o mundo – mais de 318.000 bebês com essas condições nascem todos os anos, e os distúrbios da hemoglobina causam 3% das mortes em crianças menores de cinco anos em todo o mundo”, disse a professora Quinlan.

Mutações genéticas – especificamente, um defeito no gene da globina adulta – são responsáveis ​​pelos distúrbios. Os genes mutantes afetam a produção de hemoglobina, a proteína dos glóbulos vermelhos que transporta oxigênio pelo nosso corpo. “Curiosamente, quando as crianças nascem, elas não apresentam sintomas da doença no início, mesmo que tenham as mutações, porque nessa fase ainda estão expressando a globina fetal e ainda não a globina adulta. Isso porque temos diferentes genes de hemoglobina que expressamos em diferentes estágios de desenvolvimento. À medida que a globina fetal é desligada e a globina adulta é ativada – o que acontece por volta do primeiro ano de vida – os sintomas começam a se manifestar”, disse a professora Kate Quinlan.

Quando isso acontece, os glóbulos vermelhos assumem formas incomuns e falciformes e bloqueiam pequenos vasos sanguíneos, causando dor, danos aos órgãos e morte prematura. A doença é particularmente comum em países tropicais e em pessoas de lugares onde a malária é endêmica.

“O objetivo de nossa pesquisa é descobrir como podemos reverter a troca de globina fetal pela adulta, para que os pacientes continuem a expressar globina fetal ao longo da vida, em vez dos genes mutantes de globina adulta que fazem com que as células do sangue se tornem rígidas e bloqueiem os vasos”, disse a pesquisadora.

Curiosamente, isso já acontece em algumas pessoas com doença falciforme: graças a outra mutação genética benéfica, um subconjunto raro de pacientes mantém o gene da globina fetal ‘ligado’ por toda a vida e, assim, ficam protegidos dos sintomas das células falciformes.

“Nesses pacientes, a expressão persistente da globina fetal compensa efetivamente a globina adulta defeituosa – mas até esta pesquisa, não entendíamos realmente o processo que levou a essa incrível vantagem”, ressaltou a professora.

‘Apagando’ genes com a técnica CRISPR

Para chegar ao fundo do que está acontecendo no genoma dessas pessoas de ‘sorte’, Sarah Topfer – estudante de doutorado na UNSW – compilou dados sobre as raras famílias que expressam globina fetal ao longo da vida. “Como primeiro passo, Sarah comparou exclusões em vários genomas de pacientes diferentes – essencialmente, ela olhou para ver se algum elemento compartilhado estava faltando em todos eles. O que esses pacientes têm em comum? Ela descobriu que uma região muito pequena foi excluída nos genomas de todos esses pacientes”, explicou a professora Kate Quinlan. Sarah então usou a edição de genes CRISPR para replicar algumas dessas  deleções de pacientes – e a pequena parte deletada que todas elas tinham em comum – em linhagens celulares no laboratório.

“A CRISPR nos permite ‘cortar’ pedaços de DNA de células cultivadas em laboratório, modificar genes e ver o que acontece como resultado – é essencialmente uma ferramenta para descobrir o que os genes fazem dentro das células vivas. Descobrimos que a exclusão de apenas um ‘pedaço’ foi suficiente para aumentar a globina fetal e a globina adulta diminuir – o que sugere que encontramos o mecanismo-chave que pode explicar por que os níveis de globina fetal permanecem altos nesses pacientes assintomáticos. Efetivamente, ao excluir a ‘ligação’ da globina adulta, ativamos a ‘ligação’ da globina fetal”, relatou a professora, dizendo que os resultados foram inesperados.

Os cientistas destacaram que o trabalho melhora a compreensão do mecanismo fundamental por trás da doença falciforme: “Isso realmente nos ajuda a entender esse processo de desligar a globina fetal e ativar a globina adulta e como podemos reverter isso, para que possamos usar esse entendimento do mecanismo para nos ajudar a procurar novas abordagens terapêuticas – é um peça-chave do quebra-cabeça”, concluiu a Dra. Kate Quinlan.

Acesse o resumo do artigo científico (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Universidade de Nova Gales do Sul (em inglês).

Fonte: Isabelle Dubach, UNSW. Imagem: Scientific Animations via Wikimedia Commons.

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