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Compreender melhor a mecânica enzimática pode ajudar na luta conta a resistência antimicrobiana
Para lutar eficazmente contra um inimigo, é melhor conhecê-lo bem. O Dr. Hannu Myllykallio, pesquisador do Laboratório de Óptica e Biociências (LOB) – uma unidade de pesquisa conjunta do CNRS, Inserm, École Polytechnique e Instituto Politécnico de Paris (IP-Paris), na França – e a Dra. Rima Zein-Eddine, pesquisadora de pós-doutorado, estudam os mecanismos moleculares da resistência aos antibióticos, particularmente no Mycobacterium tuberculosis. As enzimas que isolaram estão envolvidas na replicação e reparação do DNA dos microrganismos. IO estudo abre perspectivas encorajadoras na luta contra a resistência antimicrobiana.
Foi estudando a adaptação molecular bacteriana em ambientes extremos que o Dr. Hannu Myllykallio se interessou pela luta contra a resistência aos antibióticos. O diretor de pesquisa do LOB descobriu em archaea enzimas específicas para replicação de DNA também presentes em bactérias patogênicas para humanos. Archaea são microrganismos unicelulares sem núcleos ou organelas, como os procariontes (bactérias), mas geneticamente próximos dos eucariontes (organismos cujas células possuem núcleo). “Essas timidilato sintases encontradas no Mycobacterium tuberculosis e no Helicobacter pylori estão envolvidas na síntese da letra T (timina) do DNA”, explicou o cientista.
Curiosamente, eles não agem da mesma forma nos humanos. É portanto possível considerar uma ação antibiótica atuando sobre as timidilatos [sintases] de modo a perturbar a replicação do DNA. “Identificamos uma molécula candidata que inibe significativamente a atividade destas enzimas em camundongos”, comemorou o Dr. Hannu Myllykallio.
Este inibidor de timidilato foi modelado em 3D e depois submetido a um algoritmo desenvolvido pelo Laboratório de Ciência da Computação da École Polytechnique por especialistas em inteligência artificial (IA). O objetivo é otimizar a estrutura e a eficácia do medicamento candidato.
Ajudando as bactérias a reparar seu DNA
Ao mesmo tempo, a pesquisadora Dra. Rima Zein-Eddine, estudante de pós-doutoramento no LOB, aborda os mecanismos de resistência aos antibióticos através do prisma da pesquisa fundamental. “Sabemos que o Mycobacterium tuberculosis vive nos pulmões e que cada paciente está infectado com uma cepa única. A mistura genética é impossível. No entanto, as bactérias podem desenvolver resistência aos antibióticos. A única forma de o conseguir é modificar o seu DNA de uma geração para a seguinte, para sofrer mutação”, explicou o Dr. Hannu Myllykalllio. Os cientistas notaram que a taxa de mutação estava ligada à atividade de outra enzima, NucS, desta vez envolvida na reparação do DNA. “Observamos que se a atividade da enzima diminui, o DNA não é ou é mal reparado, o que aumenta a taxa de mutação. A bactéria então se torna mais resistente”.
A Dra. Rima Zein-Eddine impulsionou as pesquisas ao dissecar 60 mil sequências genéticas de Mycobacterium tuberculosis publicadas no banco de dados Genbank. “Ela identificou mais de cem mutações em diferentes genes de reparo de DNA associados à resistência a antibióticos. A maioria destas mutações afeta os locais activos das enzimas de reparação do DNA, demonstrando que a reparação do DNA é um marcador de resistência aos antibióticos”.
Uma forma de combater a resistência aos antimicrobianos é manter a atividade reparadora do NucS apesar das mutações, adaptando as moléculas que interagem com ele às novas características do seu sítio ativo. “É um caminho para a medicina de precisão em que o antibiótico é adaptado especificamente ao paciente, à estirpe que o afeta e à mutação que transporta”.
Acesse a notícia completa na página do Instituto Politécnico de Paris (em inglês).
Fonte: IP-Paris.
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