Notícia

Mutação de linfoma produz células imunes supercompetitivas

Fonte

Universidade Cornell

Data

quinta-feira, 26 janeiro 2023 12:50

Áreas

Biologia. Bioquímica. Genética. Genoma. Imunologia. Microbiologia. Oncologia. Patologia. Saúde Pública.

A chave para entender como os linfomas mais agressivos surgem e resistem às terapias atuais pode estar nas mutações que interrompem um processo crítico de seleção natural entre as células B produtoras de anticorpos, de acordo com um estudo pré-clínico multi-institucional liderado por pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade Cornell, nos Estados Unidos.

O linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) é o tipo mais comum de linfoma não Hodgkin, com pelo menos 40% dos casos sem resposta ao tratamento. Pacientes com mutações no gene 1 de translocação de células B (BTG1), que são encontrados principalmente em linfomas de células B, têm resultados particularmente ruins.

O novo estudo, publicado recentemente na revista Science, demonstrou que o BTG1 atua como importante ponto de controle ‘evolutivo’ que governa o processo de seleção natural das células B, disse o Dr. Ari M. Melnick, pesquisador principal do estudo e professor de Hematologia e Oncologia na Escola de Medicina de Cornell.

Para gerar anticorpos poderosos contra novos agentes infecciosos como a COVID-19, as células B passam por um processo cíclico de crescimento, mutação do gene do anticorpo e divisão celular extremamente rápida. Milhares dessas células B mutantes competem vigorosamente pelo acesso a um número muito menor de células T imunes. Essas células T selecionam apenas algumas células B para sobrevivência, com base em sua capacidade de se ligar a antígenos, partículas estranhas em vírus e outros microrganismos que desencadeiam uma resposta imune.

“Essa intensa competição entre as células B individuais é diferente do comportamento celular mais altruísta e cooperativo encontrado em todos os outros tecidos humanos e é mais semelhante à forma como os organismos unicelulares competem uns com os outros”, destacou o professor Ari Melnick.

A interação com as células T é necessária para a sobrevivência das células B, porque desencadeia a expressão transitória de um potente regulador de crescimento celular chamado MYC, que alimenta o metabolismo das células para gerar os blocos de construção necessários para os subsequentes surtos de divisão celular.

O BTG1 atua como um porteiro para garantir que apenas algumas células B selecionadas sobrevivam a esse processo competitivo de seleção natural, ao mesmo tempo em que controla a competição, evitando o abastecimento inadequado por meio do MYC. Para atingir esse equilíbrio delicado, o BTG1 controla a taxa de expressão da proteína MYC nas células B. As mutações BTG1 ocorrem em cerca de 70% da forma mais agressiva de DLBCL e fazem com que esse processo dê errado, permitindo uma indução mais rápida da expressão da proteína MYC nas células B.

“O efeito é minúsculo do ponto de vista molecular. Isso equivale a um aumento de aproximadamente 10% na taxa de produção de proteína MYC”, explicou o Dr. Ari Melnick.

No entanto, esse pequeno efeito permite que as células B mutantes do BTG1 superem e assumam a resposta imune, superando as células B saudáveis durante a seleção natural conduzida pelas células T. Esse efeito permite que as células B sofram mais ciclos de mutação, o que as coloca em risco de danificar outros genes e eventualmente se tornarem cancerígenas.

“No estudo, a mutação BTG1 acelerou a formação de linfoma e levou a cânceres extremamente agressivos que se espalharam por todo o corpo em camundongos, o que lembra o que acontece com os pacientes”, disse a Dra. Coraline Mlynarczyk, primeira autora do artigo e pesquisadora associada no laboratório do professor Melnick. “Portanto, esse minúsculo efeito de 10% proporciona, ao longo do tempo, um ganho importante de ‘fitness’ e leva a doenças altamente agressivas.”

O estudo também ilustrou a sensibilidade da evolução a pequenos efeitos que podem aumentar drasticamente a aptidão celular no contexto da competição, disse o professor Melnick. Além disso, essa alteração da seleção natural de células B é surpreendentemente semelhante ao processo de supercompetição no desenvolvimento de órgãos em embriões de insetos e animais. Lá também, pequenas diferenças na expressão de MYC permitem que células supercompetitivas assumam completamente a formação de novos tecidos.

“Os linfomas são tumores estranhos e perniciosos porque surgem do sistema imunológico, que deveria nos proteger contra o câncer. Como atualmente não temos terapias que funcionem para esses pacientes, entender os processos envolvidos no desenvolvimento das piores e mais letais formas de DLBCL é o primeiro passo para a intervenção”, disse o professor Melnick.

“Os cientistas que trabalham em equipe impulsionam os avanços de pesquisa mais rapidamente”, acrescentou o professor, citando contribuições importantes para este estudo do Dr. Gabriel Victora, imunologista da Universidade Rockefeller, e o Dr. Michael Meyer-Hermann, matemático do Helmholz Center for Infection Research, na Alemanha.

Acesse o resumo do artigo científico (em inglês).

Acesse a notícia completa no Portal Cornell Chronicle da Universidade Cornell.

Fonte: Heather Lindsey, Escola de Medicina da Universidade Cornell. Imagem: linfoma difuso de grandes células B. Fonte: Wikimedia Commons.

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