Notícia

Pesquisadores decodificam alvos para centenas de enzimas sinalizadoras

Fonte

Universidade Yale

Data

terça-feira, 21 fevereiro 2023 16:35

Áreas

Bioinformática. Biologia. Bioquímica. Biotecnologia. Farmacologia. Microbiologia. Oncologia.

Quando as células do corpo humano percebem uma mudança no ambiente, moléculas conhecidas como quinases podem ajudá-las a responder: essas enzimas especializadas ativam proteínas, propagando sinais dentro de uma célula que acabam alterando sua função. No entanto, se os cientistas quiserem entender o papel de uma quinase específica – e existem centenas delas – eles devem primeiro entender qual proteína ela atinge. Na maioria dos casos, isso não é conhecido.

Em uma nova análise de mais de 300 quinases no corpo humano, pesquisadores da Universidade Yale, nos Estados Unidos, revelaram novos conhecimentos sobre quais proteínas essas enzimas têm maior probabilidade de atingir. Segundo os pesquisadores, o que eles descobriram levará a uma compreensão mais profunda da biologia humana e identificará alvos para o tratamento de doenças.

As descobertas foram publicadas na revista científica Nature.

As quinases são enzimas que facilitam um processo chamado fosforilação. Essencialmente, uma quinase recruta um pequeno pedaço de uma molécula chamada grupo fosfato, que consiste em um átomo de fósforo e quatro átomos de oxigênio, e ajuda a anexá-lo a uma área específica de uma proteína conhecida como local de fosforilação.

“Quando uma proteína é fosforilada por uma quinase, isso aciona um interruptor que pode alterar a atividade da proteína ou para onde ela vai na célula. Isso pode alterar a função da proteína de várias maneiras”, disse o Dr. Benjamin Turk, professor de Farmacologia na Escola de Medicina de Yale e coautor sênior do estudo. Outros coautores sênior são o Dr. Michael Yaffe, do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT), e o Dr. Lewis Cantley, da Escola de Medicina da Universidade Cornell.

Existem mais de 500 quinases no corpo humano que atuam em centenas de milhares de locais de fosforilação. Essa variedade, explicou o Dr. Benjamin Turk, mostra como a fosforilação é essencial para os processos celulares: “Mas não saber quais quinases acompanham quais locais de fosforilação é uma grande lacuna no conhecimento”, acrescentou.

Para preencher essa lacuna, o professor Turk e seus colegas se concentraram em como as quinases reconhecem seus alvos. As proteínas são constituídas por aminoácidos, dos quais existem 20; as quinases reconhecem cadeias curtas de aminoácidos que circundam o local de fosforilação. Para o estudo, os pesquisadores juntaram diferentes cadeias de aminoácidos, usando todas as combinações possíveis de aminoácidos, e mediram a rapidez com que diferentes quinases fosforilaram cada uma das cadeias de aminoácidos.

“Ao observar quais cadeias são fosforiladas mais rapidamente e mais lentamente, isso informa quais sequências de aminoácidos são favorecidas ou desfavorecidas por uma quinase específica”, disse o Dr. Benjamin Turk.

Em uma descoberta interessante, os pesquisadores descobriram que alguns locais de fosforilação pontuaram mal para suas quinases conhecidas. Mas eles pontuaram muito pior para as outras quinases.

“Achamos que em casos como esse é possível que o local de fosforilação tenha evoluído para evitar as quinases erradas, em vez de aumentar o reconhecimento pela quinase certa”, disse o professor. “Isso nos diz mais sobre como a especificidade surge nesses sistemas.”

O novo estudo rendeu um recurso online que agora pode ser usado por outros pesquisadores. Aqueles que querem saber o que sua quinase de interesse pode fosforilar – ou por qual quinase sua proteína de interesse é fosforilada – podem usar um mecanismo de busca que produz uma lista classificada de opções possíveis com base nas descobertas do estudo.

Os resultados também informaram outro projeto no laboratório do professor Turk, no qual os pesquisadores estão explorando um pequeno grupo de quinases chamadas proteínas quinases ativadas por mitógenos, ou MAP quinases. Cada uma dessas quinases tem um papel muito diferente no corpo humano, apesar de serem bastante semelhantes entre si molecularmente.

Em um segundo estudo publicado na revista científica Science Signaling, o professor Benjamin Turk e seus colegas – incluindo o principal autor Guangda Shi, que conduziu a pesquisa como estudante de pós-graduação no laboratório do professor Turk e agora está na Universidade da Pensilvânia (UPenn) – descreveram como diferentes MAP quinases atingem suas proteínas e [geram] seus efeitos variados. O trabalho, dizem eles, ajuda a esclarecer como as vias de sinalização nas células podem ser tão específicas quanto são e pode ter implicações para a compreensão e tratamento de doenças como o câncer.

“Certas MAP quinases  são frequentemente hiperativadas no câncer e se tornaram alvos de drogas para tratamento”, explicou o professor Turk. “Entender como e onde as quinases agem nos ajudará a entender mais profundamente suas vias de sinalização. E isso nos dará informações sobre todos os tipos de funções biológicas e onde elas erram na doença”, concluiu o pesquisador.

Acesse o artigo científico completo na revista Nature (em inglês).

Acesse o artigo científico completo na revista Science Signaling (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Universidade Yale (em inglês).

Fonte: Mallory Locklear, Universidade Yale. Imagem: uma quinase ligada a uma cadeia de aminoácidos. Fonte: Laboratório do Dr. Benjamin Turk, Universidade Yale.

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