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Cientistas desenvolvem teste respiratório para acidemia metilmalônica

Fonte

NIH | Institutos Nacionais de Saúde

Data

sexta-feira, 9 abril 2021 07:20

Áreas

Biologia. Biomedicina. Doenças Metabólicas. Genoma

Pesquisadores dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), nos Estados Unidos, desenvolveram um teste de respiração que mede o quão bem os pacientes com acidemia metilmalônica (MMA) respondem ao receber transplante de fígado ou fígado e rim combinados. Os pesquisadores também usaram o teste para avaliar a gravidade da doença em pessoas e ajudar a determinar se elas se beneficiariam de terapias genômicas experimentais ou cirúrgicas que visam o fígado. Os resultados do estudo foram publicados na revista científica Genetics in Medicine. Cientistas do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano (NHGRI) lideraram a equipe do projeto, com colaboradores do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK) e do Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH).

A MMA é uma doença genômica rara que prejudica a capacidade do corpo de metabolizar certas proteínas e gorduras. Isso faz com que as substâncias tóxicas se acumulem, o que pode resultar em doença renal, pancreatite, distúrbios do movimento, deficiência intelectual, complicações em muitos órgãos e, em casos graves, morte. Uma em cada 80.000 crianças nascidas nos Estados Unidos é diagnosticada com MMA durante os exames de recém-nascidos. Atualmente, a MMA é incurável, mas as pessoas com MMA controlam seus sintomas por meio de restrições alimentares e suplementos vitamínicos. Em casos extremos, os pacientes recebem transplantes de fígado ou fígado e rim combinados, que ajudam a restaurar os níveis normais de proteínas metabólicas.

“Vastas flutuações nas substâncias metabólicas nos corpos dos pacientes tornam difícil dizer se tratamentos como edição de genoma e transplantes têm probabilidade de ter sucesso”, disse o Dr. Charles P. Venditti, pesquisador sênior no NHGRI Medical Genomics and Metabolic Genetics Branch e autor sênior do estudo. “Em vez de olhar para os níveis, decidimos medir o próprio metabolismo.”

Uma forma de MMA é causada por mutações no gene da metilmalonil-CoA mutase (MMUT), que codifica a proteína MMUT. Pessoas com essa forma de MMA têm deficiência na proteína MMUT, que desempenha um papel fundamental no metabolismo. A proteína está envolvida nas etapas biológicas que ajudam a decompor alimentos, gorduras, colesterol e aminoácidos.

A MMUT ajuda a quebrar os alimentos em um subproduto químico chamado propionato, que é seguido por um processo integral envolvido no metabolismo chamado oxidação. Por meio da oxidação, um corpo saudável converte propionato em energia e dióxido de carbono, que é exalado, mas esse processo é defeituoso para pessoas com MMA.

Como a função da proteína MMUT está comprometida em pessoas com MMA, o Dr. Charles Venditti e sua equipe decidiram avaliar o quão bem a proteína MMUT ajudou a quebrar o propionato tanto em pacientes que receberam quanto nos que não receberam tratamento. Os pesquisadores acreditavam que isso funcionaria como um indicador de quanta oxidação estava acontecendo no corpo de um paciente.

“Queríamos medir o dióxido de carbono exalado porque planejamos usar um teste respiratório para rastrear a oxidação do propionato de uma forma não invasiva”, disse a Dra. Irini Manoli,  coautora e  pesquisadora do NHGRI. “O truque era de alguma forma ‘marcar’ o dióxido de carbono para que pudéssemos ver quais pacientes são incapazes de oxidar o propionato por causa de uma proteína MMUT defeituosa.”

Normalmente, o dióxido de carbono exalado como resultado da quebra do propionato no corpo contém uma forma mais leve e comum de carbono, o carbono 12. Mas porque o dióxido de carbono que contém o carbono 12 é liberado por vários processos metabólicos no corpo humano, simplesmente medir o dióxido de carbono exalado por pacientes de MMA não mostraria quão bem o MMUT ajudou a oxidar o propionato.

Para detectar se a proteína MMUT estava funcionando corretamente, os pesquisadores deram aos pacientes uma dose da versão mais pesada e menos abundante do carbono – o carbono 13 – por meio de um aditivo alimentar disponível comercialmente.

A equipe recrutou 57 participantes do estudo, incluindo 19 pacientes com MMA que receberam transplantes (fígado, rim ou ambos) e 16 voluntários saudáveis. Os pesquisadores deram aos participantes uma dose do aditivo alimentar contendo carbono 13 por meio de uma bebida ou de um tubo de alimentação e, em seguida, coletaram suas amostras de ar expirado após uma espera de dois minutos.

Os pesquisadores mediram quanto do dióxido de carbono exalado continha o carbono 12 usual em comparação com o carbono 13 adicionado. Conforme a hipótese, os pacientes com MMA que não receberam nenhum tratamento tinham níveis mais baixos de carbono 13 do que os voluntários saudáveis. Em contraste, os pacientes com MMA com transplantes de fígado apresentaram níveis mais elevados de carbono 13, semelhantes aos voluntários saudáveis. Este resultado indicou que a proteína MMUT estava ajudando a oxidar as moléculas de carbono 13 ao se ligar às moléculas de oxigênio inaladas.

Níveis mais altos de oxidação de carbono 13 também se correlacionaram com melhores resultados clínicos, como melhora da cognição e declínio mais lento da função renal.

Atualmente, o teste está disponível apenas para uso no NIH Clinical Center; no entanto, os pesquisadores esperam que em breve o teste seja amplamente adotado para uso clínico e em pesquisas.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página dos Institutos Nacionais de Saúde (em inglês).

Fonte: NIH. Imagem: Ernesto del Aguila III, NHGRI.

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