Notícia

Composto originalmente desenvolvido para tratar câncer poderia ser reaproveitado para tratar doença renal policística

Fonte

MIT | Instituto de Tecnologia de Massachusetts

Data

segunda-feira, 29 janeiro 2024 11:55

Áreas

Biologia. Desenvolvimento de Fármacos. Engenharia Biológica. Farmacologia. Genética. Metabolismo. Microbiologia. Patologia. Química Medicinal.

A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD), a forma mais comum de doença renal policística, pode levar ao aumento do tamanho dos rins e eventual perda da função renal. A doença afeta mais de 12 milhões de pessoas em todo o mundo, e muitos pacientes acabam precisando de diálise ou transplante de rim.

Pesquisadores do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) e da Escola de Medicina da Universidade Yale, nos Estados Unidos, descobriram que um composto originalmente desenvolvido como um potencial tratamento contra o câncer é promissor no tratamento da DRPAD. A droga funciona explorando a vulnerabilidade das células dos cistos renais ao estresse oxidativo – um estado de desequilíbrio entre os radicais livres prejudiciais e os antioxidantes benéficos.

Em um estudo empregando dois modelos da doença em camundongos, os pesquisadores descobriram que a droga reduziu drasticamente os cistos renais sem prejudicar as células renais saudáveis.

“Acreditamos realmente que isto tem potencial para impactar o campo e fornecer um paradigma de tratamento diferente para esta importante doença”, disse o Dr. Bogdan Fedeles, cientista pesquisador e gerente de programa do Center for Environmental Health Sciences do MIT e autor principal do estudo, publicado na revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

O Dr. John Essigmann, professor de Engenharia Biológica e Química no MIT; o Dr. Sorin Fedeles, diretor executivo do Polycystic Kidney Disease Outcomes Consortium e professor da Escola de Medicina da Universidade Yale; e o Dr. Stefan Somlo, professor de Medicina e Genética e chefe de Nefrologia da Escola de Medicina da Universidade Yale são os autores seniores do artigo.

Células sob estresse

A DRPAD normalmente progride lentamente. Frequentemente diagnosticada quando os pacientes estão na faixa dos 30 anos, geralmente não causa comprometimento grave da função renal até os pacientes atingirem a faixa dos 60 anos. O único medicamento aprovado pela agência reguladora FDA para tratar a doença, o tolvaptano, retarda o crescimento dos cistos, mas tem efeitos colaterais que incluem micção frequente e possíveis danos ao fígado.

O laboratório do professor Essigmann não se propôs originalmente a estudar a doença policística renal; o novo estudo surgiu do trabalho sobre potenciais novos medicamentos para o câncer. Há quase 25 anos, o Dr. Robert Croy, pesquisador do MIT e também autor do novo estudo, projetou compostos que contêm um agente conhecido como ‘mostarda de anilina’, que pode induzir a morte celular em células cancerígenas.

Em meados da década de 2000, o Dr. Sorin Fedeles, então doutorando no laboratório do professor Essigmann, descobriu que, além de danificar o DNA, esses compostos também induzem estresse oxidativo ao interferir nas mitocôndrias – as organelas que geram energia para as células.

As células tumorais já estão sob estresse oxidativo devido ao seu metabolismo anormal. Quando são tratados com estes compostos, conhecidos como compostos 11beta, a ruptura adicional ajuda a matar as células. Em um estudo publicado em 2011, o Dr. Sorin Fedeles relatou que o tratamento com compostos 11beta suprimiu significativamente o crescimento de tumores de próstata implantados em ratos.

Os compostos 11beta funcionam perturbando a capacidade das mitocôndrias de gerar ATP (as moléculas que as células utilizam para armazenar energia), bem como um cofator conhecido como NADPH, que pode atuar como um antioxidante para ajudar as células a neutralizar os radicais livres prejudiciais. As células tumorais e as células dos cistos renais tendem a produzir níveis aumentados de radicais livres devido ao estresse oxidativo que sofrem. Quando estas células são tratadas com compostos 11beta, o stress oxidativo extra, incluindo a depleção adicional de NADPH, empurra as células para o limite.

“Um pouco de estresse oxidativo é bom, mas as células císticas têm um limiar baixo para tolerá-lo. Enquanto as células normais sobrevivem ao tratamento, as células císticas morrerão porque excedem o limite”, explicou o Dr. John Essigmann.

Diminuindo cistos

Usando dois modelos diferentes de DRPAD em camundongos, os pesquisadores mostraram que o 11beta-dicloro pode reduzir significativamente o tamanho dos cistos renais e melhorar a função renal.

Os pesquisadores também sintetizaram uma versão ‘desfigurada’ do composto chamado 11beta-dipropil, que não inclui nenhuma capacidade de danificar diretamente o DNA e pode ser potencialmente mais segura para uso em humanos. Eles testaram este composto no modelo de início precoce da doença policística renal e descobriram que era tão eficaz quanto o 11beta-dicloro.

Em todas as experiências, as células renais saudáveis não pareceram ser afetadas pelo tratamento. Isso porque as células saudáveis são capazes de resistir a um pequeno aumento no estresse oxidativo, ao contrário das células doentes, que são altamente suscetíveis a quaisquer novos distúrbios, disseram os pesquisadores. Além de restaurar a função renal, o tratamento também melhorou outras características clínicas da DRPAD; os biomarcadores para inflamação e fibrose dos tecidos diminuíram nos animais tratados em comparação com os animais de controle.

Os resultados também sugerem que, nos pacientes, o tratamento com compostos 11beta uma vez a cada poucos meses, ou mesmo uma vez por ano, poderia atrasar significativamente a progressão da doença e, assim, evitar a necessidade de terapias contínuas e onerosas, como o tolvaptano.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (em inglês).

Fonte: Anne Trafton, MIT News. Imagem: ilustração de rim policístico (à direita). Fonte: NutSKozh via Wikimedia Commons.

Em suas publicações, o Canal Farma da Rede T4H tem o único objetivo de divulgação científica, tecnológica ou de informações comerciais para disseminar conhecimento. Nenhuma publicação do Canal Farma tem o objetivo de aconselhamento, diagnóstico, tratamento médico ou de substituição de qualquer profissional da área da saúde. Consulte sempre um profissional de saúde qualificado para a devida orientação, medicação ou tratamento, que seja compatível com suas necessidades específicas.