Notícia

Descoberta sobre como as células cancerosas escapam das defesas imunológicas inspira nova abordagem de tratamento

Fonte

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Data

quarta-feira, 30 dezembro 2020 10:10

Áreas

Medicina de Precisão. Oncologia.

As células cancerosas são conhecidas por espalhar o caos genético. À medida que as células cancerosas se dividem, segmentos de DNA e até cromossomos inteiros podem ser duplicados, mutados ou totalmente perdidos. Isso é chamado de instabilidade cromossômica, e os cientistas do Memorial Sloan Kettering (MSK) Cancer Center, nos Estados Unidos, descobriram que isso está associado à agressividade do câncer. Quanto mais instáveis ​​os cromossomos, mais provável que pedaços de DNA desses cromossomos acabem onde não deviam estar: fora do núcleo central de uma célula e flutuando no citoplasma.

As células interpretam esses fragmentos de DNA como evidência de invasores virais, que disparam seus alarmes internos e levam à inflamação. As células imunológicas viajam até o local do tumor e produzem substâncias químicas defensivas. Um mistério é por que essa reação imunológica, desencadeada pelas células cancerosas, não as elimina.

“O ‘elefante na sala’ é que não entendemos realmente como as células cancerosas foram capazes de sobreviver e prosperar neste ambiente inflamatório”, disse o Dr. Samuel Bakhoum, médico-cientista do MSK e membro do Programa de Oncologia Humana e Patogênese.

De acordo com um novo estudo do laboratório do Dr. Bakhoum publicado no dia 28 de dezembro na revista científica Cancer Discovery, a razão tem a ver, em parte, com uma molécula localizada do lado de fora das células cancerosas que destrói os sinais de alerta antes mesmo de chegarem ao sistema imunológico.

As descobertas ajudam a explicar por que alguns tumores não respondem à imunoterapia e – igualmente importante – sugerem formas de sensibilizá-los à imunoterapia.

Detecção de DNA perigoso

O sistema de alerta que a equipe do Dr. Bakhoum estuda é denominado cGAS-STING. Quando o DNA de um vírus (ou um cromossomo canceroso instável) chega no citoplasma de uma célula, o cGAS se liga a ele, formando uma molécula composta chamada cGAMP, que serve como um sinal de alerta. Dentro da célula, esse sinal de alerta ativa uma resposta imunológica chamada STING, que aborda o problema imediato de um potencial invasor viral.

Além disso, muito da cGAMP também viaja para fora da célula, onde serve como um sinal de alerta para as células imunes vizinhas. Ela ativa a via STING e desencadeia um ataque imunológico contra a célula infectada por vírus.

A proteína semelhante a uma tesoura que reveste as células cancerosas é chamada ENPP1. Quando a cGAMP encontra seu caminho para fora da célula, a ENPP1 corta a molécula e impede que o sinal chegue às células do sistema imunológico. Ao mesmo tempo, esse corte libera uma molécula supressora do sistema imunológico chamada adenosina, que também suprime a inflamação.

Melhorando a imunoterapia

Do ponto de vista do tratamento, talvez a descoberta mais notável do estudo seja que desligar a ENPP1 poderia aumentar a sensibilidade de vários tipos diferentes de câncer aos medicamentos de imunoterapia chamados inibidores de checkpoint. Os pesquisadores mostraram que essa abordagem foi eficaz em modelos de câncer em camundongos.

Várias empresas – incluindo uma startup que o Dr. Bakhoum e colegas fundaram – estão agora desenvolvendo drogas para inibir a ENPP1 em células cancerosas. O Dr. Bakhoum disse que é uma sorte que a ENPP1 esteja localizada na superfície das células cancerosas, uma vez que isso a torna um alvo mais fácil para drogas destinadas a bloqueá-la. Além disso, o tratamento seria relativamente específico: como a maioria dos outros tecidos de um indivíduo saudável não está inflamada, os medicamentos que têm como alvo a ENPP1 afetariam principalmente as células cancerosas.

Finalmente, a segmentação da ENPP1 reduz o câncer de duas maneiras distintas: “Você está aumentando simultaneamente os níveis de cGAMP fora das células cancerosas, o que ativa a resposta nas células imunológicas vizinhas, enquanto você também evita a produção da adenosina imunossupressora”, explicou o Dr. Bakhoum.

O ritmo da pesquisa tem sido incrivelmente rápido, ressaltou o pesquisador. “Uma das coisas que me deixaria muito orgulhoso é se essa pesquisa acabar ajudando os pacientes em breve, já que só iniciamos esse trabalho em 2018”, concluiu o Dr. Samuel Bakhoum. Ele espera que haja um ensaio clínico de fase I dos inibidores ENPP1 dentro de um ano.

Acesse o resumo do artigo científico (em inglês).

Acesse a notícia completa na página do ‘Memorial Sloan Kettering Cancer Center’ (em inglês).

Fonte: Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Imagem: Células de melanoma metastático humano em um linfonodo: a ENPP1, proteína envolvida na evasão imunológica, é mostrada em verde. Fonte: Divulgação, Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

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