Notícia

Descoberto um mecanismo molecular envolvido no transporte celular do colesterol

Fonte

Universidade de Barcelona

Data

quarta-feira, 19 janeiro 2022 06:30

Áreas

Biologia. Biomedicina. Bioquímica. Genoma.

Uma equipe da Universidade de Barcelona e do Instituto de Pesquisa Biomédica August Pi i Sunyer (IDIBAPS), na Espanha, identificou um mecanismo envolvido no movimento do colesterol dentro das células. A pesquisa, publicada na revista científica Journal of Cell Biology, mostrou como a proteína SNX13 desempenha um papel fundamental no transporte desse lipídio para fora dos lisossomos, as organelas responsáveis ​​pela digestão das células. Esses resultados podem ter implicações no desenvolvimento futuro de tratamentos para patologias causadas por disfunções no transporte de colesterol intracelular, como a doença de Niemann-Pick tipo C.

A pesquisa contou com a participação de professores da Faculdade de Medicina e Ciências da Saúde da Universidade de Barcelona e do Centro de Pesquisas Biomédicas CELLEX (IDIBAPS-UB) Dr. Albert Lu, primeiro autor do artigo, e Dr. Carles Enrich, juntamente com pesquisadores da Universidade Stanford, nos Estados Unidos.

Os efeitos nocivos do desequilíbrio nos níveis de colesterol

A maior parte do colesterol que as células utilizam vem de fora e chega aos lisossomos, onde é distribuído para diferentes compartimentos intracelulares. No entanto, ainda existem muitas questões pendentes relacionadas aos eventos moleculares precisos que regulam a liberação de colesterol dessa organela e seu subsequente transporte para a membrana e o retículo endoplasmático das células. O objetivo desta pesquisa foi estudar o mecanismo pelo qual o colesterol deixa os lisossomos. “Esse processo requer a ação coordenada dos transportadores NPC1 e NPC2, que junto com o bis(monoacilglicerol)-fosfato (BMP) lipídico lisossomal mobilizam e exportam o colesterol livre”, explicou o Dr. Carles Enrich.

A regulação do tráfego intracelular de colesterol e a quantidade recebida pelas diferentes organelas celulares é muito importante para o equilíbrio – ou homeostase – do colesterol na célula. Erros ou disfunções no seu transporte causam um descompasso, que causa distúrbios como a doença de Niemann-Pick tipo C. É uma doença, atualmente não tratada, causada por mutações nos transportadores lisossômicos de colesterol NPC1 e NPC2. Isso impede o metabolismo do colesterol e de outras gorduras normalmente, o que afeta gravemente o fígado, baço e cérebro.

Triagem genética do tipo CRISPR/Cas9 em todo o genoma

Para identificar os reguladores do equilíbrio do colesterol, os pesquisadores realizaram uma triagem genética do tipo CRISPR/Cas9 em todo o genoma. Essa metodologia permite interrogar, de forma massiva e paralela, todo o genoma humano em relação a um processo biológico específico, procedimento que gera uma grande quantidade de dados. Neste estudo, a triagem foi aplicada em condições normais, mas também bloqueando a proteína NPC1, a fim de identificar os componentes celulares que podem exportar colesterol em paralelo a este transportador.

Essa estratégia levou à descoberta de genes que, quando removidos, alteram os níveis intracelulares de colesterol ou BMP. “Nossa triagem genética identificou um grande número de genes envolvidos na regulação metabólica do colesterol e BMP, cujo papel era desconhecido nesse contexto. Além disso, confirmamos uma estreita correlação e regulação entre os níveis desses dois lipídios”, disse o Dr.  Albert Lu.

Uma das moléculas envolvidas nesse processo é a SNX13, uma proteína do retículo endoplasmático que regula negativamente a liberação de colesterol dos lisossomos para a membrana plasmática e, assim, diminui a quantidade desse lipídio. “Na ausência da função NPC1, a redução da SNX13 causou uma redistribuição do colesterol lisossomal para a membrana plasmática, indicando que a SNX13 poderia ser um importante regulador nessa via de transporte do colesterol”, explicou o Dr. Albert Lu.

Uma visão inesperada dos mecanismos regulatórios

Os resultados obtidos fornecem uma visão inesperada da regulação desses lipídios, pois existem poucos mecanismos alternativos – e na maioria dos casos desconhecidos – que permitem que o colesterol escape quando o transportador NPC1 é inibido ou mutado. “Já descrevemos uma via alternativa regulada pela anexina A6 e, com este novo trabalho, fornecemos novas evidências que indicam que, paralelamente à NPC1, pode haver vias alternativas de saída do colesterol lisossomal”, disse o Dr. Carles Enrich.

A descoberta de moléculas capazes de reverter os efeitos da disfunção de NPC1, como a SNX13, poderia levar à existência de “futuros alvos terapêuticos no tratamento da doença de Niemann-Pick tipo C, uma vez que um melhor entendimento das moléculas que participam dos contatos entre as organelas pode permitir a manipulação do transporte de lipídios e íons e restaurar a homeostase celular”, concluíram os pesquisadores.

Acesse o resumo do artigo científico (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Universidade de Barcelona (em espanhol).

Fonte: Universidade de Barcelona. Imagem: Visualização de microscopia confocal na qual a proteína SNX13 (cor verde) pode ser observada em regiões do retículo endoplasmático que estabelecem contato com gotículas lipídicas (cor azul) e lisossomos em que o lipídio BMP está presente (cor vermelha). Fonte: Divulgação, Universidade de Barcelona.

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