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Estrutura atômica da droga antifúngica confirma mecanismo incomum e abre portas para derivados menos tóxicos
Tecnologia de imagem molecular avançada ajudou a mapear a estrutura de um medicamento amplamente usado para tratar infecções fúngicas, mas cujo mecanismo confundiu pesquisadores e médicos por quase 70 anos.
Em um novo estudo, pesquisadores da Universidade de Illinois em Urbana-Champaign, da Universidade de Wisconsin-Madison e dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), nos Estados Unidos, descreveram em detalhes a estrutura da droga anfotericina B (AmB), um poderoso mas tóxico agente antifúngico.
“Observar a estrutura ajudou na busca para formular derivados da AmB menos tóxicos”, disse o Dr. Martin Burke, professor de Química em Illinois e membro do Carle Illinois College of Medicine, além de médico. O Dr. Burke liderou o estudo juntamente com o Dr. Chad Rienstra, professor de Bioquímica de Wisconsin, e o Dr. Taras Pogorelov, professor de Química de Illinois. Os pesquisadores relataram suas descobertas na revista científica Nature Structural & Molecular Biology.
“É como se estivéssemos dirigindo no escuro à noite e, de repente, pudéssemos acender as luzes. Com a clareza dessa estrutura, podemos ver onde precisamos ir para alcançar nosso objetivo de um medicamento antifúngico menos tóxico”, disse o Dr.Burke.
Anteriormente, pesquisadores e médicos pensavam que a AmB matava células fúngicas formando canais na membrana celular, o envelope externo que envolve a célula. No entanto, em 2014, enquanto o Dr. Rienstra era professor em Illinois, o Dr. Burke e o grupo do Dr. Rienstra descobriram que a anfotericina mata principalmente as células roubando a membrana das moléculas de esterol – colesterol em células humanas e ergosterol em células fúngicas. As moléculas individuais de anfotericina agregam-se em uma estrutura maior que absorve as moléculas de esterol das membranas celulares como uma esponja, causando a morte das células.
“O canal iônico é uma ação secundária à atividade antifúngica. Isso nos permitiu desconectar a função de formação de canais iônicos da atividade fungicida da anfotericina ”, disse o Dr. Burke. Seu grupo aplicou as habilidades de formação de canais do AmB como uma abordagem de ‘prótese molecular’ para tratar a fibrose cística, embora uma compreensão maior da ‘esponja’ de esterol fungicida permanecesse indefinida.
“Tínhamos algumas imagens, mas nenhum detalhe”, disse a Dra. Agnieszka Lewandowska, pesquisadora sênior de Illinois e primeira autora do novo estudo. “Agora podemos realmente ver a parte da estrutura que pensamos ser responsável por interagir com o colesterol, o que não queremos. Então poderíamos modificar isso e garantir que ele interaja apenas com o ergosterol, o que nós queremos”.
Acesse o resumo do artigo científico (em inglês).
Acesse a notícia completa na página da Universidade de Illinois (em inglês).
Fonte: Liz Ahlberg Touchstone, Universidade de Illinois.
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