Notícia

Esclerose tuberosa de Bourneville: tudo se desenvolve no cérebro logo após o nascimento

Fonte

Universidade de Montreal

Data

quinta-feira, 24 junho 2021 06:50

Áreas

Bioquímica. Biomarcadores. Microbiologia. Patologia. Saúde da Criança.

Uma equipe de pesquisa canadense descobriu um novo mecanismo envolvido na esclerose tuberosa de Bourneville, uma doença genética da infância. A equipe levanta a hipótese de que uma mutação no gene TSC1 causa distúrbios de neurodesenvolvimento que se desenvolvem em conjunto com a doença.

Observada em uma em cada 6.000 crianças, a esclerose tuberosa causa tumores ou lesões benignas que podem afetar vários órgãos, como cérebro, rins, olhos, coração e pele. Enquanto alguns pacientes levam vidas saudáveis, outros têm comorbidades significativas, como epilepsia, autismo e dificuldades de aprendizagem.

Embora o papel que o gene TSC1 desempenha na doença já seja conhecido, os cientistas da Universidade de Montreal só agora identificaram um período crítico no desenvolvimento pós-natal dos interneurônios GABAérgicos que são tão importantes para o desenvolvimento do cérebro.

Os resultados do estudo foram publicados na revista científica Nature Communications.

Uma ‘via’ essencial

Todas as células de mamíferos, e as proteínas que as formam, precisam de uma ‘via’ para regular seu crescimento individual, que os cientistas chamam de ‘via de sinalização’, explicou Clara Amegandjin, doutoranda em neurociências na Universidade de Montréal e primeira autora do estudo.

“A via de sinalização da [proteína] mTOR (alvo mecanístico da rapamicina) controla vários aspectos do desenvolvimento das células cerebrais – os neurônios – regulando diferentes processos metabólicos: a proliferação, o crescimento e a mobilidade dos neurônios, bem como a biossíntese e transcrição de suas proteínas. A via é, portanto, fundamental para garantir o desenvolvimento de neurônios em um ambiente ideal”, explicou Clara.

Quando a via de sinalização mTOR é interrompida, certas doenças como diabetes tipo 2, obesidade, neurodegeneração e câncer podem ocorrer.

“Uma mutação no regulador negativo do gene TSC1 da via mTOR é conhecida por produzir hiperativação da via de sinalização, resultando em proliferação celular anormal”, explicou a Dra. Graziella Di Cristo, professora de neurociências da Universidade de Montreal e pesquisadora do Hospital Infantil CHU Sainte-Justine.

“Essa interrupção é responsável por distúrbios do neurodesenvolvimento associados ao autismo, deficiência intelectual e epilepsia na esclerose tuberosa, mas os mecanismos subjacentes não foram bem compreendidos”, disse a Dra. Graziella Di Cristo, que supervisionou o estudo.

Um maestro que não consegue marcar o tempo

O laboratório da Dra. Graziella Di Cristo é especializado no estudo de interneurônios GABAérgicos. Esse tipo de neurônio atua como um condutor no córtex, controlando a dinâmica das redes e circuitos neurais que regulam a função cerebral. Eles são de importância crítica para o desenvolvimento do cérebro.

“Nossa hipótese original era verificar se essa mutação na via mTOR afetava o desenvolvimento das células gabaérgicas. Em muitos casos de autismo, essas células são desreguladas. No entanto, na esclerose tuberosa, poucos estudos examinaram seu envolvimento na expressão de comorbidades neurológicas”, disse Clara Amegandjin.

Usando uma cultura organotípica que imita o desenvolvimento do cérebro (crescimento, maturação e estabilização) ex vivo, a equipe de pesquisa introduziu a mutação do gene TSC1 em células GABAérgicas de camundongos em períodos específicos durante o desenvolvimento do cérebro.

Usando biomarcadores, os pesquisadores descobriram uma proliferação precoce e muito rápida ocorrendo na fase de crescimento das células mutadas. As conexões sinápticas que se formam muito rapidamente tornam-se “defeituosas” quando amadurecem. “Portanto, temos evidências de que os distúrbios do neurodesenvolvimento são mediados pela hiperatividade da via mTOR causada pela ausência do gene TSC1”, destacou Clara Amegandjin.

Aplicação em humanos

A rapamicina é uma droga cujo mecanismo de ação está relacionado à inibição da proteína mTOR. “Ao administrar esta proteína em modelos pré-clínicos – neste caso, em camundongos – somos capazes de ‘resgatar’ conexões sinápticas e prevenir distúrbios do neurodesenvolvimento. Com base em nossos resultados, esta abordagem terapêutica seria mais apropriada para prevenir a maturação prematura dos neurônios”, disse a professora Graziella Di Cristo.

No entanto, a pesquisadora alertou “uma vez que a mTOR desempenha um papel muito amplo no desenvolvimento neuronal, é importante determinar o momento exato da administração para evitar resultados indesejáveis e possivelmente fatais. Precisamos continuar nossa pesquisa para confirmar que essas observações se aplicam a humanos”, concluiu a Dra. Graziela Di Cristo.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Universidade de Montreal (em inglês).

Fonte: Julie Gazaille, Universidade de Montreal e Florence Meney, CHU Sainte-Justine. Imagem: Pixabay.

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