Notícia

Estruturas secundárias no DNA estão associadas ao câncer

Nova pesquisa podem ter implicações em tratamentos com drogas que visam células cancerosas

Braňo via Unsplash

Fonte

Universidade Northwestern

Data

terça-feira, 4 janeiro 2022 15:40

Áreas

Biologia Celular. Genoma. Oncologia.

Um novo estudo sobre o câncer revelou que estruturas incomuns do DNA podem levar ao desenvolvimento do câncer e uma importante enzima reguladora pode estar associada à formação dessas estruturas.

Cientistas da Escola de Medicina da Universidade Northwestern e do La Jolla Institute for Immunology (LJI), nos Estados Unidos, descobriram que a perda de enzimas TET – uma família de enzimas cruciais para a remoção de marcas de metilação do DNA – está associada ao linfoma de células B. A atividade reduzida das enzimas TET é comum em muitos tipos de câncer. Compreender os mecanismos por trás do desenvolvimento do câncer após a perda da função TET pode abrir a porta para novas estratégias de tratamento com drogas para atingir múltiplos cânceres.

A pesquisa foi publicada recentemente na revista científica Nature Immunology.

Pesquisas anteriores demonstraram que mutações específicas em células cancerosas podem resultar na perda de enzimas TET em pacientes com cânceres sanguíneos e cânceres sólidos, causando atrasos na comunicação celular. Estudos anteriores também identificaram instabilidades genômicas, como quebras de fita dupla no código do DNA em células cancerosas. Até agora, essas as duas características de células perigosas não haviam sido vinculadas.

Estruturas estranhas e incomuns aparecem no DNA

O Dr. Vipul Shukla, professor de Biologia celular e do Desenvolvimento na Escola de Medicina da Universidade Northwestern, em colaboração com a Dra. Anjana Rao, professora do Centro de Imunoterapia do Câncer no LJI, e com Daniela Samaniego-Castruita, estudante de pós-graduação da Universidade da Califórnia em San Diego (UCSD), exploraram uma maneira potencial de como a deficiência de TET e instabilidade genômica podem estar conectadas.

“A perda da função TET acontece no câncer; a instabilidade genômica ocorre no câncer. A instabilidade genômica também ocorre em células deficientes em TET. O que descobrimos foi que a regulação alterada das estruturas secundárias do DNA pode ser a razão de como esses dois eventos estão relacionados um ao outro”, explicou o professor Vipul Shukla.

O cientista primeiro deletou dois tipos de enzimas TET (TET2 e TET3) em células B maduras de camundongos. Um tipo de glóbulo branco, as células B produzem anticorpos para o sistema imunológico proteger nosso corpo contra infecções. De acordo com o Dr. Shukla, a exclusão das enzimas TET teve enormes implicações na homeostase das células B, e instabilidades genômicas começaram a aparecer.

“Os camundongos com deficiência de TET desenvolveram linfoma, e observamos um aumento nas marcas associadas à instabilidade genômica, como quebras de fita dupla”, disse Daniela Samaniego-Castruita.

A equipe então procurou por pistas sobre o que estava acontecendo em nível molecular realizando uma análise genômica e descobriu que, sem TET2 e TET3, estruturas incomuns chamadas quadruplexos-G e loops-R começaram a se espalhar pelo DNA das células B.

Normalmente, o DNA se parece com dois trilhos de trem paralelos. Conforme as proteínas se movem ao longo da trilha, leem e comunicam o código, elas separam ligeiramente as trilhas. Mas ambas as estruturas de DNA pareciam dificultar a leitura do código do DNA pela célula. Loops-R, feitos de RNA, deslizaram como um terceiro trilho no DNA, e quadruplexos-G apareceram como nós nos trilhos externos, tornando difícil ‘descompactar’ as fitas originais.

De acordo com o Dr. Vipul Shukla, as estruturas tornam os sítios de DNA muito frágeis e quebráveis: “Eles funcionam como impedimentos no DNA e se não resolverem adequadamente, causam instabilidade genômica. Este estudo nos esclareceu que pelo menos uma das razões pelas quais as células deficientes em TET têm mais instabilidade genômica pode ser devido ao acúmulo dessas estruturas”.

Compreender como instabilidades genômicas perigosas e mutações TET interagem aproxima a equipe de compreender as malignidades das células B.

Atrasando o desenvolvimento de linfoma de células B

O Dr. Shukla disse que queria saber por que as estruturas apareceram, porque assim sua equipe poderia aprender mais sobre como impedir sua formação. Eles olharam para uma enzima regulatória chamada DNMT1 que parecia mudar em resposta aos níveis de TET.

Em células B deficientes em TET, os níveis de DNMT1 – proteínas que ajudam a manter a metilação do DNA – eram mais elevados. A metilação do DNA é um importante marco regulatório no genoma que é tipicamente removido pelas enzimas TET.

A equipe queria ver se a exclusão da proteína DNMT1 em células B deficientes em TET restauraria o equilíbrio das estruturas quadruplexos-G e loops-R.

Notavelmente, a exclusão de DNMT1 foi associada a um forte atraso no desenvolvimento de linfomas de células B agressivos. Como esperado, também foi associada a níveis reduzidos de quadruplexos-G e loops-R.

Os pesquisadores planejam explorar ainda mais os efeitos das enzimas TET e acreditam que a regulação dos quadruplexos-G e loops-R pode ser uma das muitas maneiras pelas quais as enzimas TET controlam a estabilidade genômica. No futuro, as descobertas do estudo podem ser usadas para ajudar os pacientes com todos os tipos de câncer.

Em última análise, o laboratório do professor Shukla espera ver como os medicamentos podem estabilizar as estruturas anormais e funcionar como um tratamento eficaz para células malignas em muitos tipos de câncer. O pesquisador disse que há muito potencial e muito mais a aprender.

Acesse o resumo do artigo científico (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Universidade Northwestern (em inglês).

Fonte: Lila Reynolds, Universidade Northwestern. Imagem: Braňo via Unsplash.

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