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Estudo de proteína pode ajudar pesquisadores a desenvolver novos antibióticos

Fonte

MIT | Instituto de Tecnologia de Massachusetts

Data

quinta-feira, 13 junho 2024 14:55

Áreas

Bioinformática. Biologia. Biomedicina. Bioquímica. Biotecnologia. Desenvolvimento de Fármacos. Doenças Infecciosas. Farmacologia. Imunologia. Inteligência Artificial. Microbiologia. Proteômica. Química Medicinal. Saúde Pública.

Uma enzima bacteriana chamada histidina quinase é um alvo promissor para novas classes de antibióticos. No entanto, tem sido difícil desenvolver medicamentos que tenham como alvo essa enzima porque é uma proteína ‘hidrofóbica’, que perde sua estrutura quando removida de sua localização normal na membrana celular.

Mas, recentemente, uma equipe liderada pelo Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT), nos Estados Unidos, encontrou uma maneira de tornar a enzima solúvel em água, o que pode tornar possível rastrear rapidamente medicamentos potenciais que podem interferir em suas funções.

Os pesquisadores criaram sua nova versão da histidina quinase substituindo quatro aminoácidos hidrofóbicos específicos por três hidrofílicos. Mesmo após essa mudança significativa, eles descobriram que a versão solúvel em água da enzima manteve suas funções naturais.

Nenhum antibiótico existente tem como alvo a histidina quinase, então medicamentos que interrompem essas funções podem representar uma nova classe de antibióticos. Esses candidatos a medicamentos são necessários para combater o crescente problema da resistência aos antibióticos.

“A cada ano, mais de 1 milhão de pessoas morrem de infecções resistentes a antibióticos”, disse o Dr. Shuguang Zhang, um cientista do MIT Media Lab e um dos autores seniores do novo estudo. “Essa proteína é um bom alvo porque é exclusiva de bactérias e os humanos não a possuem”.

O Dr. Ping Xu e o Dr. Fei Tao, ambos professores da Universidade Jiao Tong de Xangai, também são autores seniores do artigo, publicado na revista científica Nature Communications. Mengke Li, doutoranda na Universidade Jiao Tong de Xangai e ex-aluna visitante do MIT, é a autora principal do artigo.

Novo alvo de fármaco

Muitas das proteínas que desempenham funções celulares críticas estão incorporadas na membrana celular. Os segmentos dessas proteínas que atravessam a membrana são hidrofóbicos, o que lhes permite associar-se aos lipídios que constituem a membrana. No entanto, uma vez removidas da membrana, essas proteínas tendem a perder sua estrutura, o que dificulta seu estudo ou a triagem de fármacos que possam interferir nelas.

Em 2018, o Dr. Zhang e seus colegas criaram uma maneira simples de converter essas proteínas em versões solúveis em água, que mantêm sua estrutura na água. Sua técnica é conhecida como código QTY, para as letras que representam os aminoácidos hidrofílicos que se tornam incorporados às proteínas: Leucina (L) se torna glutamina (Q); isoleucina (I) e valina (V) se tornam treonina (T) e fenilalanina (F) se torna tirosina (Y).

Desde então, os pesquisadores demonstraram essa técnica em uma variedade de proteínas hidrofóbicas, incluindo anticorpos, receptores de citocina e transportadores. Esses transportadores incluem uma proteína que as células cancerígenas usam para bombear medicamentos quimioterápicos para fora das células, bem como transportadores que as células cerebrais usam para mover dopamina e serotonina para dentro ou para fora das células.

No novo estudo, a equipe se propôs a demonstrar, pela primeira vez, que o código QTY poderia ser usado para criar enzimas solúveis em água que retêm sua função enzimática.

A equipe de pesquisa escolheu se concentrar na histidina quinase em parte por causa de seu potencial como um alvo antibiótico. Atualmente, a maioria dos antibióticos funciona danificando as paredes celulares bacterianas ou interferindo na síntese de ribossomos, as organelas celulares que fabricam proteínas. Nenhum deles tem como alvo a histidina quinase, uma importante proteína bacteriana que regula processos como resistência a antibióticos e comunicação célula a célula.

A histidina quinase pode desempenhar quatro funções diferentes, incluindo fosforilação (ativação de outras proteínas adicionando um grupo fosfato a elas) e desfosforilação (remoção de fosfatos). As células humanas também têm quinases, mas elas agem em aminoácidos diferentes da histidina, então os medicamentos que bloqueiam a histidina quinase provavelmente não teriam nenhum efeito nas células humanas.

Depois de usar o código QTY para converter a histidina quinase em uma forma solúvel em água, os pesquisadores testaram todas as quatro funções e descobriram que a proteína ainda era capaz de executá-las. Isso significa que essa proteína poderia ser usada em estudos de alto rendimento para testar rapidamente se potenciais compostos de medicamentos interferem em qualquer uma dessas funções.

Estrutura estável

Usando o AlphaFold, um programa de inteligência artificial que pode prever estruturas de proteínas, os pesquisadores geraram uma estrutura para sua nova proteína e usaram simulações de dinâmica molecular para investigar como ela interage com a água. Eles descobriram que a proteína forma ligações de hidrogênio estabilizadoras com a água, o que a ajuda a manter sua estrutura.

Eles também descobriram que se eles apenas substituíssem os aminoácidos hidrofóbicos existentes no segmento transmembrana, a proteína não manteria sua função. Os aminoácidos hidrofóbicos precisam ser substituídos por todo o segmento transmembrana, o que ajuda a molécula a manter as relações estruturais de que precisa para funcionar normalmente.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (em inglês).

Fonte: Anne Trafton, MIT News. Imagem: reconstrução da estrutura de uma histidina quinase baseada em sua estrutura PDB 2c2a. Fonte: Joshua Pendl e Andrew Kehr via Wikimedia Commons.

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