Notícia

Inteligência Artificial pode permitir terapias gênicas direcionadas para doenças genéticas

Fonte

Universidade Johns Hopkins

Data

segunda-feira, 14 agosto 2023 18:20

Áreas

Bioinformática. Biologia. Biotecnologia. Engenharia Biológica. Genética. Genoma. Medicina de Precisão. Modelagem Matemática. Oncologia. Terapia Genética.

Embora quase todas as células do corpo contenham uma cópia de cada um dos seus genes, apenas uma pequena fração desses genes será expressa ou ativada. Essas ativações são controladas por fragmentos especializados de DNA chamados intensificadores, que agem como interruptores liga-desliga. Essa ativação seletiva permite que as células adotem funções específicas no corpo, determinando se elas se tornam, por exemplo, células cardíacas, musculares ou cerebrais. No entanto, esses intensificadores nem sempre ativam os genes certos na hora certa, contribuindo para o desenvolvimento de doenças genéticas como câncer e diabetes.

Recentemente, uma equipe de engenheiros biomédicos da Universidade Johns Hopkins, nos Estados Unidos, desenvolveu um modelo de aprendizado de máquina que pode prever quais intensificadores desempenham um papel no desenvolvimento normal e na doença – uma inovação que pode algum dia impulsionar o desenvolvimento de terapias direcionadas a intensificadores para tratar doenças ativando e desativando genes à vontade. Os resultados foram publicados na revista científica Nature Genetics.

“Há muito tempo sabemos que os intensificadores controlam as transições entre os tipos de células, mas o que é empolgante nesse trabalho é que a modelagem matemática está nos mostrando como eles podem ser controlados”, disse o Dr. Michael Beer, líder do estudo e professor de Engenharia Biomédica e Medicina Genética na Universidade Johns Hopkins.

As células humanas são altamente dinâmicas e mudam ao longo do desenvolvimento ou em resposta ao ambiente. A equipe do professor Michael Beer estava especificamente interessada em entender como os intensificadores influenciam as ‘decisões do destino celular’ ou o processo quando uma célula faz a transição para outro tipo de célula durante o desenvolvimento. Erros nas decisões do destino celular são um fator importante no desenvolvimento de doenças.

Primeiro, a equipe construiu um modelo de aprendizado de máquina para simular como os genes se regulam em uma célula. A partir daí, eles usaram experimentos de seleção em larga escala, conhecidos como telas genéticas, para identificar vários genes-chave que controlam as decisões do destino celular, bem como intensificadores que ativam e desativam a expressão desses genes. Em seguida, eles usaram o sistema de edição de genes CRISPR para interromper ou estimular intensificadores em potencial e observar os efeitos na expressão gênica. Isso também permitiu aos pesquisadores testar quais intensificadores aceleraram a transição de células-tronco embrionárias para células endodérmicas, que é o primeiro passo na formação do estômago ou pâncreas. Por fim, a equipe usou os dados de suas telas genéticas para modelar as características do DNA, como estrutura física ou marcas modificadoras, que são melhores para prever quais intensificadores terão o maior impacto no destino celular.

Usando essa nova abordagem computacional, a equipe descobriu duas propriedades surpreendentes sobre a interação entre a atividade do intensificador e os destinos das células. Primeiro, os intensificadores que têm um forte impacto na expressão do gene estavam todos em loops de DNA envolvendo o gene alvo – uma descoberta que revela informações mais precisas sobre como a localização genômica de um intensificador ajuda a ativar um gene alvo. Em segundo lugar, os intensificadores estimulantes influenciaram apenas a ativação do gene enquanto as células estavam em transição de um tipo para outro, e o efeito desapareceu quando a transição foi concluída.

“Isso pode explicar por que historicamente tem sido tão difícil conectar variantes intensificadoras com a doença associada. Muitos desses intensificadores associados a doenças identificados pela genética podem alterar significativamente a expressão gênica apenas quando a célula está em transição para um novo tipo de célula”, explicou o professor Michael Beer.

Os resultados sugerem que as telas CRISPR projetadas para detectar intensificadores durante uma transição de estado celular terão maior sensibilidade. A equipe acredita que o trabalho pode ajudar outros pesquisadores a estudar mutações intensificadoras usando modelos baseados em recursos de DNA para prever quais têm maior probabilidade de afetar o destino celular. Além disso, ainda pode ser possível projetar experimentos para identificar intensificadores mais difíceis de detectar, estimulando transições celulares.

Acesse o resumo do artigo científico (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Universidade Johns Hopkins (em inglês).

Fonte: Catherine Graham, Universidade Johns Hopkins. Imagem: Freepik.

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