Notícia

Pesquisadores conectam uma patologia comum da esclerose lateral amiotrófica a um dos fatores de risco genético

Fonte

Universidade Stanford

Data

quarta-feira, 2 março 2022 14:05

Áreas

Biologia. Biomedicina. Genética. Genoma. Medicina de Precisão. Neurociências.

Cientistas que estudam a esclerose lateral amiotrófica (ELA) sabem que existem certas características reveladoras da doença e, ocasionalmente, encontram genes suspeitos que parecem estar ligados ao desenvolvimento da ELA – mas os dois conhecimentos raramente se alinham.

Agora, um estudo liderado por pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade Stanford e da Clínica Mayo, nos Estados Unidos, confirmou uma conexão entre a característica molecular mais proeminente da ELA, um tipo de agregado de proteína no cérebro, e um gene que há muito se acredita contribuir para a doença.

“Sabemos que em cerca de 98% dos casos de ELA, essa agregação de proteína errônea se forma. E estudos genéticos anteriores mostram que há um gene, o UNC13A, que está obviamente conectado à ELA. Está no radar de todos, mas ninguém sabe como isso contribui para a doença. Essa descoberta conecta os dois – a patologia mais comum com um dos fatores de risco genéticos mais comuns”, disse o Dr. Aaron Gitler,  professor de Genética da Escola de Medicina de Stanford.

A ELA, também conhecida como doença de Lou Gehrig, é uma condição neurodegenerativa que degrada a função das células nervosas e rouba os movimentos musculares voluntários. Andar, vestir-se ou alimentar-se torna-se praticamente impossível à medida que a doença progride.

A descoberta dos pesquisadores preenche uma grande lacuna no entendimento de como a ELA se desenvolve e pode abrir caminho para um novo tratamento para a doença, que não tem cura nem terapias eficazes.

Um artigo descrevendo o estudo foi publicado recentemente na revista científica Nature. O Dr. Aaron Gitler é o autor sênior. Rosa Ma (doutoranda no laboratório do professor Gitler), a Dra. Mercedes Prudencio (professora de Neurociências na Clínica Mayo) e a Dra. Yuka Koike, pesquisadora de pós-doutorado na Clínica Mayo, compartilham a autoria principal.

Procura por éxons

Estudos anteriores da genética da ELA mostraram que o gene UNC13A é comumente mutado em pacientes com a doença. “Rosa Ma fez algo muito inteligente – ela reanalisou os dados desses estudos anteriores, mas em vez de procurar mudanças na expressão genética, ela procurou por éxons ‘enigmáticos’”, disse o Dr. Gitler. E o gene UNC13A imediatamente se destacou.

As mutações de UNC13A que foram sinalizadas nos estudos genéticos originais estavam ocorrendo exatamente no mesmo éxon em UNC13A que Rosa Ma descobriu – um detalhe que estudos anteriores não conseguiram mostrar. Juntamente com o fato de o TDP43 ser conhecido por ser disfuncional em pacientes com ELA, a descoberta esclarece como o TDP43 e o UNC13A estão conectados: com o TDP43 no citoplasma, os éxons crípticos em UNC13A aparecem e, dentro desses éxons enigmáticos, as instruções mutantes que provocam problemas neurológicos.

Alvo de drogas

O próximo passo é ver se os éxons crípticos UNC13A podem de alguma forma ser silenciados – ou sua formação bloqueada – antes que a comunicação celular seja prejudicada. É nisso que o Dr. Gitler e seus colegas estão trabalhando agora. Agora que eles sabem exatamente onde o éxon críptico ligado à ALS em UNC13A está se escondendo, eles estão a caminho de projetar uma estratégia terapêutica para evitar que ele apareça mesmo quando o TDP43 causa problemas. Além disso, os resultados da reanálise genética de Rosa Ma apontaram para éxons crípticos em outros genes, e o laboratório do Dr. Gitler planeja estudá-los.

Embora a nova descoberta seja um grande passo para conectar dois fatores amplamente conhecidos na ELA, o Dr. Aaron Gitler adverte que esse não é o único mecanismo da ELA – ainda há mais mistérios a serem resolvidos sobre como ela se desenvolve e como melhor tratá-la.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Escola de Medicina da Universidade Stanford (em inglês).

Fonte: Hanae Armitage, Universidade Stanford. Imagem: Dr. Aaron Gitler. Fonte: Paul Sakuma, Universidade Stanford.

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