Notícia

Pesquisadores conseguem inibir mecanismos de reparo específicos de tumores

Uma quebra da fita dupla no DNA já pode ser suficiente para matar uma célula se ela permanecer sem reparos ou se for reparada de maneira errada

Michael Ensminger, TU Darmstadt

Fonte

Universidade Técnica de Darmstadt

Data

sexta-feira, 15 outubro 2021 06:05

Áreas

Biologia Celular. Genoma. Oncologia.

Mutações dos genes BRCA1 e BRCA2 – também conhecidos como “genes do câncer de mama” – estão associadas ao desenvolvimento de câncer de mama hereditário, bem como a outros tipos de tumores. Um grupo de pesquisadores da Universidade Técnica de Darmstadt (TU Darmstadt), na Alemanha, da Universidade da Califórnia e da Universidade do Texas, nos Estados Unidos, caracterizou os processos de reparo específicos em células tumorais com mutação BRCA2, fornecendo descobertas que podem ajudar a desenvolver novas ou melhorar estratégias existentes na terapia do câncer. Os resultados do estudo foram publicados recentemente revista científica Nature Cell Biology.

O DNA que codifica a informação genética de cada célula é constantemente danificado por influências endógenas e exógenas. Os milhares de lesões de DNA que surgem todos os dias em cada célula do corpo são efetivamente detectados e reparados por diferentes mecanismos celulares chamados de ‘resposta a danos no DNA’. Defeitos desses mecanismos podem estar associados ao desenvolvimento do câncer.

A lesão de DNA mais grave é a quebra da fita dupla de DNA quando a molécula de DNA é completamente ‘raptada’. Uma quebra da fita dupla já pode ser suficiente para matar uma célula se ela permanecer sem reparos ou se for reparada de maneira errada. A recombinação homóloga é uma das duas principais vias de reparo para reparar quebras de fita dupla e os genes BRCA1 e BRCA2 são essenciais para esse processo. Assim, esta via de reparo é defeituosa em células tumorais que abrigam mutações para BRCA1 ou BRCA2.

Indução direcionada de quebras de fita dupla em células cancerosas

O objetivo de uma terapia contra o câncer é matar com eficiência as células tumorais induzindo quebras de fita dupla usando radiação ionizante ou quimioterápicos. As células tumorais com mutação em BRCA2 não podem reparar essas quebras de fita dupla por meio de recombinação de homólogos e dependem fortemente de vias alternativas de reparo. Uma nova estratégia promissora na terapia do câncer poderia ser a inativação específica desses processos alternativos de reparo. Isso mataria seletivamente as células tumorais com mutação de BRCA2 e não as células saudáveis ​, uma vez que BRCA2 não é alterado nessas células e, portanto, elas ainda podem reparar quebras de fita dupla por meio de recombinação homóloga. No entanto, os processos alternativos de reparo em células com mutação em BRCA2 não são totalmente compreendidos, o que não permite uma inativação específica.

Novos insights sobre os processos de reparo

O grupo de pesquisa do professor Dr. Markus Löbrich na TU Darmstadt caracterizou um processo alternativo específico de reparo em células com mutação BRCA2. Junto com grupos de pesquisa da Universidade da Califórnia e da Universidade do Texas, o Dr. Löbrich e seus colegas demonstram que um processo de reparo chamado união de extremidade mediada por POLθ (TMEJ) é responsável por reparar quebras de fita dupla em células com mutação BRCA2.

Se este processo for inibido, as quebras de fita dupla em células com mutação de BRCA2 permanecem sem reparo, causando subsequentemente a morte celular. Além disso, foram identificados dois fatores que regulam a ativação do TMEJ: RAD52 e o próprio BRCA2. Se o RAD52 for inibido em células com mutação BRCA2, o TMEJ é realizado de maneira propensa a erros, causando fusões entre diferentes cromossomos que representam aberrações potencialmente letais que contribuem para a morte celular.

Acesse o resumo do artigo científico (em inglês).

Acesse  a notícia completa na página da Universidade Técnica de Darmstadt (em inglês).

Fonte: Universidade Técnica de Darmstadt. Imagem: Michael Ensminger, TU Darmstadt.

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