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Em resultados pré-clínicos, droga torna gene de câncer suscetível ao sistema imunológico
As células tumorais são notoriamente boas em escapar do sistema imunológico humano: elas erguem paredes físicas, usam disfarces e ‘inativam’ o sistema imunológico com truques moleculares. Mas, recentemente, pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Francisco (UCSF) desenvolveram uma droga que supera algumas dessas barreiras, marcando as células cancerosas para destruição pelo sistema imunológico.
A nova terapia, descrita na revista científica Cancer Cell, puxa uma versão mutante da proteína KRAS para a superfície das células cancerígenas, onde o complexo droga-KRAS atua como um sinalizador ‘me destrua’. Então, uma imunoterapia pode persuadir o sistema imunológico a eliminar efetivamente todas as células que carregam esse sinalizador.
“O sistema imunológico já tem o potencial de reconhecer a KRAS mutante, mas geralmente não consegue encontrá-la muito bem. Quando colocamos esse marcador na proteína, fica muito mais fácil para o sistema imunológico”, disse o Dr. Kevan Shokat, Químico da UCSF e pesquisador do Howard Hughes Medical Institute, que ajudou a liderar o novo trabalho.
As mutações KRAS são encontradas em cerca de um quarto de todos os tumores, tornando-as uma das mutações genéticas mais comuns no câncer. A KRAS mutada também é o alvo do sotorasibe, que a agência regulatória dos Estados Unidos (FDA) aprovou preliminarmente para uso no câncer de pulmão, e as duas abordagens podem eventualmente funcionar bem em combinação.
“É emocionante ter uma nova estratégia que alavanca o sistema imunológico e que podemos combinar com medicamentos KRAS direcionados”, disse o Dr. Charles Craik, autor principal do estudo e professor de Química Farmacêutica na UCSF. “Suspeitamos que isso possa levar a respostas mais profundas e mais longas para pacientes com câncer”.
Biomarcadores de câncer
O sistema imunológico normalmente reconhece células estranhas por causa de proteínas incomuns que se projetam para fora de suas superfícies. Mas quando se trata de células cancerosas, existem poucas proteínas únicas encontradas em seu exterior. Em vez disso, a maioria das proteínas que diferenciam células tumorais de células saudáveis está dentro das células, onde o sistema imunológico não pode detectá-las.
Por muitos anos, a KRAS – apesar de ser comum em cânceres – foi considerada invencível. A versão mutante da KRAS, que impulsiona o crescimento das células tumorais, opera dentro das células. Muitas vezes, tem apenas uma pequena alteração que a diferencia da KRAS normal e não possui um ponto facilmente visível em sua estrutura para uma droga se ligar. Mas nas últimas décadas, o professor Kevan Shokat realizou análises detalhadas da proteína e descobriu uma região escondida na KRAS mutante que uma droga poderia bloquear. Seu trabalho contribuiu para o desenvolvimento e aprovação do sotorasib.
O sotorasib, no entanto, não ajuda todos os pacientes com mutações KRAS, e alguns dos tumores que o medicamento reduz tornam-se resistentes e começam a crescer novamente. Então, os pesquisadores se perguntaram se havia outra maneira de atingir a KRAS.
No novo trabalho, a equipe mostrou que quando o ARS1620 – um medicamento KRAS direcionado semelhante ao sotorasibe – se liga à KRAS mutante, ele não apenas bloqueia a KRAS para não afetar o crescimento do tumor. Ele também induz a célula a reconhecer o complexo ARS1620-KRAS como uma molécula estranha.
“Essa proteína mutante geralmente passa despercebida porque é muito semelhante à proteína saudável. Mas quando você anexa esse medicamento a ela, ela é detectada imediatamente”, disse o Dr. Kevan Shokat.
Isso significa que a célula processa a proteína e a move para sua superfície, como um sinal para o sistema imunológico. A KRAS que antes estava escondida agora é então exibida como uma bandeira ‘me destrua’ do lado de fora das células tumorais.
Imunoterapia promissora
Com a mudança da KRAS mutante de dentro para fora das células, a equipe da UCSF conseguiu rastrear uma biblioteca de bilhões de anticorpos humanos para identificar aqueles que agora podiam reconhecer esse sinalizador de KRAS. Os pesquisadores mostraram com estudos em proteínas isoladas e células humanas que o anticorpo mais promissor que eles identificaram poderia se ligar firmemente à droga ARS1620, bem como ao complexo ARS1620-KRAS.
Então, o grupo projetou uma imunoterapia em torno desse anticorpo, persuadindo as células T do sistema imunológico a reconhecer o sinalizador KRAS e as células-alvo para destruição. Eles descobriram que a nova imunoterapia poderia matar células tumorais que tinham a KRAS mutada e foram tratadas com ARS1620, incluindo aquelas que já haviam desenvolvido resistência ao ARS1620.
“O que mostramos aqui é uma prova de conceito de que uma célula resistente às drogas atuais pode ser morta por nossa estratégia”, concluiu o professor Kevan Shokat.
Acesse o artigo científico completo (em inglês).
Acesse a notícia completa na página da Universidade da Califórnia em San Francisco (em inglês).
Fonte: Sarah C.P. Williams, UCSF.
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