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Alvo farmacêutico popular nas células pode ser ainda mais útil

Fonte

UCSD | Universidade da Califórnia em San Diego

Data

segunda-feira, 31 outubro 2022 06:35

Áreas

Biologia. Bioquímica. Biotecnologia. Desenvolvimento de Fármacos. Farmacologia. Microbiologia.

Pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Diego (UCSD), nos Estados Unidos, identificaram um novo processo de sinalização envolvendo receptores acoplados à proteína G (GPCRs), um alvo celular já explorado por centenas de medicamentos. A descoberta, publicada recentemente na revista científica Nature, abre a possibilidade de novas terapias, inclusive para múltiplas formas de câncer.

Os GPCRs são o maior e mais diversificado grupo de receptores de membrana em eucariotos – células contendo um núcleo e outras organelas. Residindo na superfície da célula, eles atuam como uma caixa de entrada para mensagens que chegam na forma de açúcares, proteínas, lipídios e peptídeos, e desempenham inúmeras funções nas funções do corpo, incluindo fundamentalmente a regulação das comunicações entre as células.

Como resultado, eles se tornaram um importante alvo terapêutico para o tratamento de tudo, desde hipertensão até asma e refluxo ácido, com investigações em andamento sobre seu potencial em condições como diabetes, obesidade e doença de Alzheimer. Estima-se que mais de um terço de todos os medicamentos atuais aprovados pela agência reguladora Food and Drug Administration (FDA) tenham como alvo um ou mais membros da família GPCR.

“Acreditamos que essas novas descobertas podem mudar o modelo didático de sinalização mediada por GPCR”, disse a Dra. Jin Zhang, autora sênior do estudo, professora de Farmacologia na Escola de Medicina da UCSD e professora de Bioengenharia na Escola de Engenharia da UCSD , “e isso pode ter implicações profundas no desenvolvimento futuro de medicamentos”.

A visão canônica dos GPCRs é que eles ficam na membrana celular, onde ativam uma variedade de reações, incluindo uma enzima chamada quinase regulada por sinal extracelular (ERK), que desencadeia uma cascata de sinais para controlar o crescimento e a sobrevivência das células.

Mas a equipe da professora Zhang descobriu que essencialmente não há sinalização ERK na membrana plasmática da célula. Em vez disso, a sinalização ERK mediada por GPCR se origina nos endossomos – organelas dentro da célula que classificam e ajudam a fornecer material da superfície para destinos internos ou ajudam a degradar, reciclar e exportar material desnecessário. Os GPCRs são conhecidos por serem transportados através de endossomos.

A sinalização ERK regula a transcrição de vários genes envolvidos no controle do crescimento celular. A desregulação da sinalização ERK tem sido implicada em várias patologias, incluindo o câncer. Como tal, a intervenção terapêutica direcionada aos membros da via de sinalização ERK é um grande esforço entre os pesquisadores do câncer.

Apesar dos fortes papéis reguladores que esses receptores desempenham na sinalização relacionada à ERK, o mecanismo subjacente à ativação de ERK regulada por GPCR tem sido um mistério.

“Descobrimos que a sinalização ERK mediada por GPCR, após a ativação nos endossomos, se propaga para o núcleo, onde ativa genes importantes para controlar o crescimento celular”, disse a Dra. Zhang. “Dada a maior proximidade entre os endossomos e o núcleo, em comparação com a membrana plasmática e o núcleo, talvez as células aproveitem a organização espacial 3D das organelas celulares e usem um ‘atalho’ para a transdução eficiente do sinal do receptor.”

As descobertas desafiam o paradigma de que os sinais ERK regulados por GPCR se originam da superfície celular. Além de estudos recentes mostrando que os receptores ativos estão presentes dentro das células, disseram os autores, os dados demonstram que a sinalização ERK mediada por GPCR se origina em endossomos envolvendo receptores ativados e ligados a hormônios.

Modelos anteriores sugerem que os GPCRs podem sinalizar através de duas classes distintas de moléculas: proteínas G e arrestinas. As arrestinas são proteínas intracelulares envolvidas na terminação da sinalização da membrana plasmática. Elas demonstraram desempenhar um papel importante na sinalização de ERK, mas foram pensadas ​​para servir como uma estrutura para permitir a ativação de ERK.

A nova pesquisa sugere maior diversidade na forma como os GPCRs sinalizam a jusante.

“Nossos dados apoiam fortemente o envolvimento da arrestina na ativação de ERK, mas através de sua capacidade de ajudar a internalizar o receptor e não como uma estrutura para ERK como se pensava anteriormente”, disse o Dr. Roger Sunahara, professor de Farmacologia na Escola de Medicina da UCSD.

A professora Jin Zhang acrescentou que o novo trabalho sugere que as arrestinas e as proteínas G trabalham em colaboração para ativar a ERK nos endossomos, com as arrestinas escoltando os receptores para os endossomos e as proteínas G recrutando a maquinaria de ativação da ERK.

“Existem amplas implicações para a ciência básica e translacional, considerando o grande número de GPCRs envolvidos na transmissão de várias mensagens celulares para regular as funções do corpo”, concluiu a Dra. Jin Zhang.

Acesse o resumo do artigo científico (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Universidade da Califórnia em San Diego (em inglês).

Fonte: Scott LaFee, UCSD. Imagem: micrografia eletrônica colorida de um endossomo. O vermelho destaca a absorção de peptídeos que penetram nas células por vesículas verdes cheias de fluido do endossomo (cinza), uma organela celular envolvida no transporte molecular. Fonte: Dr. Ranjan Ramachandra, UCSD.

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