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Pesquisadores desenvolvem novo tipo de quimioterapia direcionada para pacientes com leucemia

Fonte

UCSB | Universidade da Califórnia em Santa Bárbara

Data

sábado. 27 agosto 2022 12:50

A quimioterapia geralmente causa efeitos colaterais, e não é segredo que os medicamentos envolvidos são frequentemente tóxicos para o paciente, assim como para o câncer. A ideia é que, como os tumores crescem rapidamente, a quimioterapia atacará de maneira mais importante a doença do que o paciente. É por isso que cientistas e médicos estão constantemente procurando por terapias mais eficazes.

Uma equipe liderada por pesquisadores da Universidade da Califórnia em Santa Barbara (UCSB), em colaboração com pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Francisco (UCSF) e do Baylor College of Medicine, nos Estados Unidos, identificou dois compostos que são mais potentes e menos tóxicos do que as terapias atuais para leucemia. As moléculas funcionam de maneira diferente dos tratamentos padrão de câncer e podem formar a base de uma classe totalmente nova de medicamentos. Além disso, os compostos já são usados ​​para tratar outras doenças, o que reduz drasticamente a quantidade de burocracia envolvida em adaptá-los à leucemia ou até mesmo para a prescrição off-label. Os resultados foram publicados na revista científica Journal of Medicinal Chemistry.

“Nosso trabalho em uma enzima que sofre mutação em pacientes com leucemia levou à descoberta de uma maneira totalmente nova de regular essa enzima, bem como novas moléculas que são mais eficazes e menos tóxicas para as células humanas”, disse o Dr. Norbert Reich, professor da UCSB e coautor do estudo.

Epigenoma

Todas as células do corpo contêm o mesmo DNA, mas cada uma usa uma parte diferente desse genoma com base no tipo de célula. Isso permite que diferentes células executem suas funções especializadas enquanto ainda usam o mesmo ‘manual de instruções’; essencialmente, elas apenas usam diferentes partes do manual. O epigenoma diz às células como usar essas instruções. Por exemplo, marcadores químicos determinam quais partes são lidas, ditando o destino real de uma célula.

O epigenoma de uma célula é copiado e preservado por uma enzima chamada DNMT1. Essa enzima garante, por exemplo, que uma célula hepática em divisão se transforme em duas células hepáticas e não em uma célula cerebral.

No entanto, mesmo em adultos, algumas células precisam se diferenciar em diferentes tipos de células . Por exemplo, as células-tronco da medula óssea são capazes de formar todos os diferentes tipos de células sanguíneas, que não se reproduzem por conta própria. Isso é controlado por outra enzima, a DNMT3A.

Se algo der errado com a DNMT3A, pode ser que a medula óssea se transforme em células sanguíneas anormais. Este é um evento primário que leva a várias formas de leucemia, bem como a outros tipos de câncer.

Novo tratamento

O Dr. Norbert Reich e seu grupo se interessaram em identificar drogas que pudessem interferir na formação de complexos DNMT3A que ocorrem em células cancerígenas. Eles obtiveram uma biblioteca química contendo 1.500 medicamentos previamente estudados e identificaram dois que interrompem as interações de DNMT3A com proteínas parceiras (inibidores de proteína-proteína, ou PPIs).

Além disso, esses dois medicamentos não se ligam ao sítio ativo da proteína, portanto, não afetam o DNMT1 em ação em todas as outras células do corpo. “Essa seletividade é exatamente o que eu esperava descobrir”, disse o Dr. Reich.

Essa conquista não foi tarefa fácil. “Desenvolver pequenas moléculas que interrompem as interações proteína-proteína provou ser um desafio”, observou o principal autor Jonathan Sandoval, pesquisador da UCSF e ex-aluno de doutorado no laboratório do professor Norbert Reich. “Estes são os primeiros inibidores relatados de DNMT3A que interrompem as interações proteína-proteína”.

Os dois compostos que a equipe identificou já foram usados clinicamente para outras doenças. Isso elimina muitos custos, testes e burocracia envolvidos em desenvolvê-los para terapias de leucemia.

Mas ainda há mais para compreender sobre essa nova abordagem. A equipe quer aprender mais sobre como os inibidores de proteína-proteína afetam os complexos DNMT3A em células saudáveis ​​da medula óssea. O professor Reich está colaborando com outros pesquisadores da UCSB: “Estamos fazendo mudanças nas drogas para ver se podemos melhorar ainda mais a seletividade e a potência”, destacou o pesquisador.

Há também mais para aprender sobre os efeitos em longo prazo das drogas. Como os compostos trabalham diretamente nas enzimas, eles podem não alterar as mutações subjacentes que causam o câncer. Essa ressalva afeta como os médicos podem usar esses medicamentos. “Uma abordagem é que um paciente continuaria a receber doses baixas. Como alternativa, nossa abordagem pode ser usada com outros tratamentos, talvez para reduzir a carga tumoral a um ponto em que interromper o tratamento seja uma opção”, concluiu o Dr. Norbert Reich.

O pesquisador também admite que a equipe ainda precisa saber qual o efeito dos PPIs na diferenciação da medula óssea em longo prazo. Eles estão curiosos se as drogas podem provocar algum tipo de memória celular que possa mitigar problemas no nível epigenético ou genético.

Acesse o resumo do artigo científico (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Universidade da Califórnia em Santa Barbara (em inglês).

Fonte: Harrison Tasoff, UCSB.

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