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Pesquisadores estudam a desregulação da atividade da protease 8 específica da ubiquitina na doença de Cushing
A doença de Cushing, causada por um excesso do hormônio esteroide cortisol no corpo, afeta milhares de pessoas em todo o mundo e tem sido objeto de extensas pesquisas médicas. O desenvolvimento de uma terapia direcionada para tratar a doença de Cushing exigiria uma compreensão completa de seus mecanismos moleculares subjacentes. Em nível molecular, as mutações da protease 8 específica da ubiquitina (USP8), uma enzima desubiquitinante que cliva a ubiquitina das proteínas, foram implicadas na patogênese da doença de Cushing.
O mecanismo molecular subjacente à regulação da atividade enzimática da USP8 foi decodificado por pesquisadores do Instituto de Tecnologia de Tóquio, no Japão. Os pesquisadores identificaram uma região autoinibitória na enzima que interage com sua região catalítica. Eles também fornecem a primeira evidência sobre a liberação de autoinibição devido às mutações da USP8 como a causa subjacente da doença de Cushing. Suas descobertas podem ser fundamentais para a compreensão da patogênese da doença de Cushing.
Normalmente, a USP8 se liga a uma classe de proteínas adaptadoras chamadas 14-3-3 para sofrer inibição. As mutações da USP8 na doença de Cushing evitam essa ligação da USP8 às 14-3-3, o que leva à secreção excessiva do hormônio adrenocorticotrópico que estimula a produção de cortisol – a marca registrada da doença de Cushing. No entanto, pouco se sabe sobre os detalhes dos efeitos dessas mutações na função da USP8.
O grupo de pesquisadores do Instituto de Tecnologia de Tóquio mergulhou profundamente na composição molecular e no funcionamento da USP8 na esperança de encontrar alvos terapêuticos contra a doença de Cushing. Explicando a motivação por trás de seu estudo, o Dr. Toshiaki Fukushima, professor do Centro de Biologia Celular do Instituto de Pesquisa Inovadora do Instituto de Tecnologia de Tóquio, que liderou o estudo, disse: “Já estávamos explorando o papel da mutação USP8 na doença de Cushing. Entender os efeitos das mutações na regulação de sua atividade era naturalmente o próximo passo em nossa pesquisa”.
Os pesquisadores descobriram que o tipo selvagem USP8 possui uma região de aminoácido única da posição 645 a 684 dentro de sua sequência de aminoácidos de 1118 resíduos, que tinha propriedades autoinibitórias. Esta região foi encontrada para formar uma estrutura de domínio do tipo WW. Para explorar mais essas características, eles realizaram análises bioquímicas, incluindo medição de transferência de energia de ressonância de fluorescência e simulações de docking in silico.
No geral, os pesquisadores parecem ter decifrado o que constitui a regulação da atividade da enzima USP8 e como ela é desregulada na doença de Cushing. Se a USP8 hiperativada serviria como um alvo terapêutico para a doença de Cushing, merece mais pesquisas. A este respeito, o Dr. Fukushima ressaltou: “Nosso estudo sobre USP8 é talvez um trampolim para o desenvolvimento de terapia direcionada contra a doença de Cushing. Além de desenvolver nossas novas descobertas, esperamos que nosso trabalho inspire pesquisas semelhantes também”.
Os esclarecimentos trazidos por este estudo prometem esperança para pesquisadores, médicos e pacientes portadores da doença de Cushing.
Os resultados foram publicados na revista científica Communications Biology.
Acesse o artigo científico completo (em inglês).
Acesse a notícia completa na página do Instituto de Tecnologia de Tóquio (em inglês).
Fonte: Instituto de Tecnologia de Tóquio.
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