Notícia

Enzima que protege contra vírus pode estimular a evolução de câncer

Fonte

Universidade Cornell

Data

segunda-feira, 9 janeiro 2023 06:25

Áreas

Biologia. Biomedicina. Bioquímica. Biotecnologia. Genética. Imunologia. Medicina de Precisão. Microbiologia. Oncologia. Saúde Pública.

Uma enzima que defende as células humanas contra vírus pode ajudar a conduzir a evolução do câncer para maior malignidade, causando inúmeras mutações nas células cancerígenas, de acordo com um estudo conduzido por pesquisadores da Weill Cornell Medicine, a Escola de Medicina da Universidade Cornell, nos Estados Unidos. A descoberta sugere que a enzima pode ser um alvo potencial para futuros tratamentos contra o câncer.

No novo estudo, publicado recentemente na revista científica Cancer Research, os cientistas usaram um modelo pré-clínico de câncer de bexiga para investigar o papel da enzima APOBEC3G na promoção da doença. Eles descobriram que ela aumentou significativamente o número de mutações nas células tumorais, aumentando a diversidade genética dos tumores da bexiga e acelerando a mortalidade.

“Nossas descobertas sugerem que a APOBEC3G é uma grande contribuinte para a evolução do câncer de bexiga e deve ser considerada como um alvo para futuras estratégias de tratamento”, disse o Dr. Bishoy M. Faltas, autor sênior do estudo e professor assistente de Biologia Celular e do Desenvolvimento na Weill Cornell Medicine, e oncologista especializado em cânceres uroteliais no NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.

A família de enzimas APOBEC3 é capaz de mutar o RNA ou o DNA – modificando quimicamente um nucleotídeo citosina (letra “C” no código genético). Isso pode resultar em um nucleotídeo errado nessa posição. As funções normais dessas enzimas, incluindo a APOBEC3G, são combater retrovírus como o HIV: elas tentam impedir a replicação viral por mutação das citosinas no genoma viral.

A periculosidade inerente dessas enzimas sugere que devem existir mecanismos para impedir que prejudiquem o DNA celular. No entanto, a partir de cerca de uma década atrás, os pesquisadores que usam novas técnicas de sequenciamento de DNA começaram a encontrar extensas mutações do tipo APOBEC3 no DNA celular no contexto do câncer. Em um estudo de 2016 de amostras de tumores de bexiga humana, o Dr. Bishoy Faltas, que também é diretor de pesquisa de câncer de bexiga no Instituto Englander de Medicina de Precisão, descobriu que uma alta proporção das mutações nesses tumores estavam relacionados à APOBEC3 e que essas mutações pareciam ter um papel em ajudar os tumores a evitar os efeitos da quimioterapia.

Tais descobertas apontam para a possibilidade de que os cânceres geralmente aproveitem a APOBEC3s para transformar seus genomas. Isso poderia ajudá-los não apenas a adquirir todas as mutações necessárias para o crescimento cancerígeno, mas também aumentar sua capacidade de diversificar e ‘evoluir’ posteriormente – permitindo um maior crescimento e disseminação, apesar das defesas imunológicas, tratamentos com medicamentos e outros fatores adversos.

No novo estudo, o Dr. Bishoy Faltas e sua equipe, incluindo o primeiro autor Dr. Weisi Liu, pesquisador de pós-doutorado, abordaram o papel específico da APOBEC3G no câncer de bexiga com experimentos diretos de causa e efeito.

APOBEC3G é uma enzima humana não encontrada em camundongos, então a equipe eliminou o gene da única enzima do tipo APOBEC3 em camundongos, substituindo-o pelo gene da APOBEC3G humana. Os pesquisadores observaram que, quando esses camundongos APOBEC3G foram expostos a uma substância química promotora de câncer de bexiga que imita os carcinógenos da fumaça do cigarro, eles se tornaram muito mais propensos a desenvolver esse tipo de câncer (76% desenvolveram câncer) em comparação com camundongos cujo gene APOBEC foi eliminado e não substituído (53% desenvolveram câncer). Além disso, durante um período de observação de 30 semanas, todos os camundongos com o gene eliminado sobreviveram, enquanto quase um terço dos camundongos com a APOBEC3G sucumbiram ao câncer.

Para sua surpresa, os pesquisadores descobriram que a APOBEC3G nas células do camundongo estava presente no núcleo, onde o DNA celular é mantido por meio de uma técnica de microscopia de ‘seccionamento óptico’. Anteriormente, pensava-se que essa proteína residia apenas fora do núcleo. Eles também descobriram que os tumores de bexiga dos camundongos APOBEC3G tinham cerca de duas vezes o número de mutações em comparação com os tumores em camundongos com o gene eliminado apenas.

Identificando a assinatura mutacional específica da APOBEC3G e mapeando-a nos genomas do tumor, a equipe encontrou ampla evidência de que a enzima causou maior carga mutacional e diversidade genômica nos tumores, provavelmente representando a maior malignidade e mortalidade nos camundongos com a APOBEC3G.

“Vimos uma assinatura mutacional distinta causada pela APOBEC3G nesses tumores, diferente das assinaturas causadas por outros membros da família APOBEC3”, disse o Dr. Weise Liu.

Por fim, os pesquisadores procuraram a assinatura mutacional da APOBEC3G em um banco de dados de DNA de tumor humano amplamente utilizado, o Cancer Genome Atlas, e descobriram que essas mutações parecem ser comuns em cânceres de bexiga e estão ligadas a piores resultados.

“Essas descobertas poderão auxiliar os esforços futuros para restringir ou orientar a evolução do tumor, visando as enzimas APOBEC3 com drogas”, concluiu o Dr. Bishoy Faltas.

Acesse o resumo do artigo científico (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Weill Cornell Medicine (em inglês).

Fonte:  Jim Schnabel, Weill Cornell Medicine. Imagem: visualização tridimensional do núcleo de uma célula cancerosa obtida pelo Dr. Faltas e sua equipe mostra a proteína APOBEC3G (verde) dentro do núcleo (roxo). Fonte: Divulgação, Universidade Cornell.

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