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Estudo explica por que algumas imunoterapias nem sempre funcionam como previsto

Fonte

MIT | Instituto de Tecnologia de Massachusetts

Data

segunda-feira, 18 setembro 2023 18:10

Áreas

Biologia. Biomedicina. Bioquímica. Biotecnologia. Farmacologia. Imunologia. Imunoterapia. Oncologia. Saúde Pública.

Medicamentos contra o câncer conhecidos como inibidores de checkpoint provaram ser eficazes para alguns pacientes. Esses medicamentos atuam estimulando as células T do sistema imunológico a destruir tumores.

Alguns estudos demonstraram que estes medicamentos funcionam melhor em pacientes cujos tumores têm um grande número de proteínas mutadas, o que os cientistas acreditam acontecer porque essas proteínas oferecem alvos abundantes para as células T atacarem. No entanto, para pelo menos 50% dos pacientes cujos tumores apresentam uma elevada carga mutacional, os inibidores de checkpoint também não funcionam completamente.

Recentemente, um novo estudo do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) revelou uma possível explicação para isso. Em um estudo com camundongos, os pesquisadores descobriram que medir a diversidade de mutações dentro de um tumor gerava previsões muito mais precisas sobre se o tratamento teria sucesso do que medir o número total de mutações.

Se validada em estudos clínicos, esta informação poderá ajudar os médicos a determinar melhor quais pacientes se beneficiarão dos inibidores de checkpoint.

“Embora muito poderosas nas condições certas, as terapias de checkpoint imunológico não são eficazes para todos os pacientes com câncer. Este trabalho deixa claro o papel da heterogeneidade genética do câncer na determinação da eficácia destes tratamentos”, disse o Dr. Tyler Jacks, professor de Biologia e membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa de Câncer do MIT.

O Dr. Peter Westcott, ex-pesquisador de pós-doutorado do MIT no laboratório do professor Jacks, agora pesquisador do Laboratório Cold Spring Harbor; e o Dr. Isidro Cortes-Ciriano, líder do grupo de pesquisa do Instituto Europeu de Bioinformática do EMBL (EMBL-EBI), são os autores seniores do artigo, publicado na revista científica Nature Genetics.

Uma diversidade de mutações

Em todos os tipos de câncer, uma pequena percentagem de tumores apresenta o que se chama de elevada carga mutacional tumoral (TMB), o que significa que apresentam um número muito grande de mutações em cada célula. Um subconjunto desses tumores apresenta defeitos relacionados ao reparo do DNA, mais comumente em um sistema de reparo conhecido como reparo de incompatibilidade de DNA.

Como esses tumores têm muitas proteínas mutadas, acredita-se que sejam bons candidatos para o tratamento de imunoterapia, pois oferecem uma infinidade de alvos potenciais para o ataque das células T. Nos últimos anos, a agência regulatória FDA, nos EUA, aprovou um inibidor de checkpoint chamado pembrolizumab, que ativa as células T bloqueando uma proteína chamada PD-1, para tratar vários tipos de tumores com alto valor de TMB.

No entanto, estudos subsequentes de pacientes que receberam este medicamento apontaram que mais de metade deles não responderam bem ou apenas mostraram respostas de curta duração, embora os seus tumores tivessem uma elevada carga mutacional. A equipe do MIT decidiu explorar por que alguns pacientes respondem melhor do que outros, projetando modelos de camundongos que imitam de perto a progressão de tumores com alto TMB.

Esses modelos de camundongos carregam mutações em genes que impulsionam o desenvolvimento do câncer no cólon e no pulmão, bem como uma mutação que desliga o sistema de reparo de incompatibilidades de DNA nesses tumores à medida que eles começam a se desenvolver. Isso faz com que os tumores gerem muitas mutações adicionais. Quando os pesquisadores trataram esses animais com inibidores de checkpoint, ficaram surpresos ao descobrir que nenhum deles respondeu bem ao tratamento.

“Verificamos que estávamos inativando de forma muito eficiente a via de reparo do DNA, resultando em muitas mutações. Os tumores pareciam exatamente com os cânceres humanos, mas não estavam mais infiltrados por células T e não respondiam à imunoterapia”, disse o Dr. Peter Westcott.

Os pesquisadores descobriram que esta falta de resposta parece ser o resultado de um fenômeno conhecido como heterogeneidade intratumoral. Isto significa que, embora os tumores tenham muitas mutações, cada célula do tumor tende a ter mutações diferentes da maioria das outras células. Como resultado, cada mutação cancerígena individual é ‘subclonal’, o que significa que é expressa numa minoria de células. (Uma mutação ‘clonal’ é aquela que é expressa em todas as células.)

Em experiências posteriores, os pesquisadores exploraram o que aconteceu à medida que alteravam a heterogeneidade dos tumores pulmonares em camundongos. Eles descobriram que em tumores com mutações clonais, os inibidores de checkpoint eram muito eficazes. No entanto, à medida que aumentavam a heterogeneidade misturando células tumorais com diferentes mutações, descobriram que o tratamento se tornou menos eficaz.

“Isso nos mostra que a heterogeneidade intratumoral está na verdade confundindo a resposta imunológica, e você realmente só obtém respostas fortes de bloqueio do checkpoint imunológico quando o tumor é clonal”, concluiu o Dr. Westcott.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (em inglês).

Fonte: Anne Trafton, MIT News. Imagem: neste tumor de cólon, que tem uma mutação que lhe confere um alto grau de deficiência de reparo de incompatibilidade de DNA, as células T (marcadas em preto, verde e vermelho) acumularam-se principalmente nos tecidos de suporte (regiões rosa), enquanto muito poucas se infiltraram em células tumorais (ilhas rodeadas por tecidos de suporte). Fonte: Divulgação, MIT.

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