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Alterações genômicas em cânceres avançados revelam interações com terapia

Variações estruturais genômicas ocorrem quando um pedaço de DNA que está em uma parte do genoma é movido para outra parte do genoma, o que interrompe as instruções genéticas originais codificadas no DNA

Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) via Wikimedia Commons

Fonte

Baylor College of Medicine

Data

quinta-feira, 18 novembro 2021 06:45

Áreas

Bioinformática. Genoma. Oncologia. Saúde Pública.

Uma nova maneira de olhar para a resistência ao tratamento do câncer oferece a possibilidade de identificar os mecanismos genéticos envolvidos e abordagens alternativas ao tratamento. Um estudo liderado por pesquisadores do Baylor College of Medicine, nos Estados Unidos, e publicado na revista científica Cell Reports, pode ajudar os cientistas a fazer previsões razoáveis ​​de quais mudanças genômicas podem acontecer no câncer avançado, dependendo da terapia recebida, como essas mudanças podem afetar a progressão do câncer e a possibilidade de prevenir ou minimizar os resultados com os tratamentos.

“A resistência ao tratamento é um grande problema no câncer, pois leva aos piores resultados”, disse o Dr. Chad Creighton, coautor do estudo, professor de Medicina e co-diretor de Bioinformática do Centro de Câncer do Baylor College. “Muitas vezes, não sabemos o que tornou o tumor resistente. Nossa abordagem é uma forma de responder a essa pergunta, pois fornece uma estratégia para identificar os genes que podem estar envolvidos e podem sugerir abordagens terapêuticas alternativas”, destacou o pesquisador.

Normalmente, ao investigar mudanças genéticas para explicar o câncer, os pesquisadores procuram mutações nos próprios genes. Neste estudo, O Dr. Chad Creighton e seus colegas analisaram variações estruturais genômicas, que se referem a mudanças no genoma que alteram a regulação da expressão gênica.

Variações estruturais genômicas ocorrem quando um pedaço de DNA que está em uma parte do genoma é movido para outra parte do genoma, o que interrompe as instruções genéticas originais codificadas no DNA.

A interrupção das instruções codificadas pelo DNA pode alterar a expressão de genes vizinhos de maneiras que podem levar à doença. Por exemplo, certos genes chamados oncogenes, que promovem o crescimento do câncer, normalmente estão desligados. Mas se as instruções genéticas forem reorganizadas de modo que um ‘botão liga’ fique posicionado ao lado do gene, então o oncogene seria ativado e promoveria o crescimento do câncer.

Em um estudo anterior, o Dr. Creighton e seus colegas examinaram a variação estrutural do genoma em tumores primários. O estudo atual analisou 570 tumores recorrentes ou metastáticos do Programa OncoGenomica Personalizada (POG) do Centro de Câncer do Baylor College, conhecido como coorte POG570.

O estudo analisou diferentes tipos de câncer, incluindo bexiga/rim, mama, colo do útero/ovário, sistema nervoso central, colorretal, cabeça/pescoço, fígado-biliar, pulmão, linfoma, pâncreas, próstata, sarcoma, pele, estômago/esôfago, útero e outros. Esses tumores foram traçados usando o Sequenciamento do Genoma Completo, para observar as sequências de DNA, e o sequenciamento de RNA, para medir a expressão do gene, e representam principalmente amostras coletadas após o tratamento do paciente.

Os dados do POG570 não apenas incluíram dados genômicos de cânceres avançados, mas também informações sobre o tratamento que muitos dos pacientes haviam recebido.

“Esta foi uma oportunidade realmente boa para observar quais genes no câncer avançado alteraram a expressão devido à variação estrutural, mas também quais alterações genéticas poderiam estar associadas à terapia”, explicou o Dr. Creighton.

Juntando todos os tipos de câncer analisados, a equipe identificou mais de 300 genes principais com expressão alterada. “Nem todos esses genes teriam a mesma relevância na doença”, explicou o pesquisador. “A ideia é que examinar esses dados pode ajudar a priorizar genes que parecem ter um efeito maior no câncer do que outros, e aqueles que são mais relevantes podem se tornar alvos de terapias para cânceres avançados/metastáticos”.

A equipe também analisou a extensão geral das variações estruturais genômicas nesses cânceres em relação às terapias. Os pesquisadores queriam entender melhor a resistência à terapia e como a resposta do tumor ao tratamento pode ajudar o câncer a sobreviver.

Por exemplo, os pesquisadores descobriram que os pacientes tratados com terapias que visam danos ao DNA ou divisão celular tendem a ter um maior número de rearranjos genômicos em média, que foram associados à expressão alterada de genes associados ao metabolismo.

“Nossas descobertas podem ajudar a identificar mecanismos potenciais de resistência do câncer à terapia em termos dos genes que podem estar envolvidos. Esses genes podem representar novos alvos terapêuticos potenciais no cenário de câncer avançado. Além disso, as descobertas podem oferecer sugestões para combinações de terapias atuais que não foram consideradas anteriormente”

“As células cancerosas acumulam erros no genoma. Semelhante a um livro com páginas ausentes ou embaralhadas que alteram a história subjacente, os rearranjos da sequência genômica podem afetar a forma como o genoma é lido ”, disse a Dra. Laura Williamson, coautora do estudo e líder da equipe de Informática Clínica do Michael Smith Genome Sciences Center do Canadá . “Até o momento, a maioria dos estudos de perfis de tumor sequenciaram apenas uma pequena proporção do genoma, frequentemente 1% ou menos. Aqui, sequenciamos todo o genoma. O que mais me entusiasma neste artigo é que ele demonstra que o sequenciamento do genoma inteiro oferece a oportunidade de explorar como as partes não codificantes do genoma podem levar ao câncer e, particularmente, à resistência ao tratamento”, concluiu a pesquisadora.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página do Baylor College of Medicine (em inglês).

Fonte: Molly Chiu, Baylor College of Medicine. Imagem: Células de câncer de próstata. Fonte: Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) via Wikimedia Commons.

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