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Bloquear canal iônico melhora função muscular e sobrevivência em camundongos com distrofia muscular de Duchenne grave

Fonte

Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins

Data

quarta-feira. 14 setembro 2022 19:10

Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, nos Estados Unidos, relataram que uma droga experimental desenvolvida inicialmente para tratar doenças renais prolonga a sobrevivência e melhora a função muscular em camundongos geneticamente modificados para desenvolver uma forma grave de distrofia muscular de Duchenne (DMD).

De acordo com a Muscular Dystrophy Association (MDA), a DMD afeta 1 em cada 5.000 nascidos vivos do sexo masculino e resulta em perda e fraqueza muscular grave devido à falta de uma proteína chamada distrofina, necessária para fortalecer as células musculares e protegê-las de lesões mecânicas. O gene da distrofina está no cromossomo X, então a DMD afeta principalmente os meninos. As meninas só contraem a doença se ambos os cromossomos X forem afetados. Os sintomas musculares começam entre as idades de 2 e 4 anos e, no início da adolescência, a maioria dos indivíduos com DMD não consegue andar. A distrofina também é importante para o músculo cardíaco, de modo que a insuficiência cardíaca geralmente ocorre no final da adolescência até o início dos 20 anos. De acordo com a MDA, as pessoas com DMD geralmente vivem até o final dos 20 anos ou início dos 30 anos. Não há cura, mas a fisioterapia e os corticosteroides reduzem a inflamação e ajudam a retardar o declínio muscular, auxiliando nos sintomas e melhorando a qualidade de vida. Novos tratamentos direcionados a genes estão sendo testados, mas permanecem limitados a um pequeno número de pacientes-alvo.

O novo estudo, publicado na revista científica Journal of Clinical Investigation – Insight, relata que uma droga que bloqueia o canal iônico chamado TRPC6 em camundongos com DMD grave dobrou sua sobrevivência e melhorou sua função muscular esquelética e cardíaca. Também reduziu deformidades ósseas associadas a músculos fracos.

Os canais iônicos são grupos de proteínas encontrados principalmente na membrana celular externa que agem como poros para permitir que elementos como cálcio ou sódio passem para dentro ou para fora da célula de maneira controlada. TRPC6 é uma dessas proteínas, que principalmente permite que o cálcio passe para a célula. Esse canal iônico é ativado por hormônios do estresse e forças mecânicas, e descobriu-se que contribui para a entrada anormal de cálcio nas células musculares sem distrofina. Isso pode resultar em danos celulares e, finalmente, morte celular, de acordo com o Dr. David Kass, professor de Cardiologia da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins e autor sênior do estudo.

“Em 2014, meu laboratório mostrou pela primeira vez que o cálcio que entrava nas células do músculo cardíaco de camundongos com Duchenne aumentava mais quando [essas células] eram esticadas em comparação com as células normais. Isso induziu ritmos anormais. Descobrimos que bloquear o TRPC6 impediu que esse excesso de cálcio entrasse no coração e reduzisse a arritmia”, disse o Dr. David Kass. “Pensamos que talvez um bloqueador de TRPC6 de longo prazo ajudaria com essa síndrome. Infelizmente, a droga que tínhamos naquela época funcionava bem nas células, mas era metabolizada muito rápido em animais, então não era utilizável”.

Para o novo estudo, os pesquisadores usaram um modelo de camundongo de DMD que imita a doença grave encontrada em humanos. Os camundongos tiveram uma vida média de dois meses (igual ao final da adolescência para um humano). Começando três dias após o nascimento, os pesquisadores trataram camundongos DMD machos e fêmeas com uma droga inibidora de TRPC6 (BI 749327, desenvolvida pela Boehringer-Ingelheim Pharmaceuticals) ou com um placebo. Os animais que receberam o placebo tiveram uma taxa de sobrevivência média de quatro semanas e 100% de mortalidade em nove semanas. Os camundongos que receberam o inibidor tiveram quase o dobro de vida.

A função cardíaca melhorou em quase 50%, e os camundongos se moveram cerca de 50% mais e mais rápido quando comparados com camundongos DMD que não receberam a droga. Essas descobertas foram apoiadas por outro experimento no qual o TRPC6 foi removido geneticamente para que os camundongos DMD nunca expressassem a proteína. Eles também tiveram vida prolongada (quase três vezes [a vida dos] controles) e função muscular melhorada.

“Acreditamos que este pode ser um dos primeiros estudos para prolongar a sobrevivência neste modelo muito grave de Duchenne com um composto que pode ser administrado por via oral. Embora a molécula não reponha a distrofina, ela bloqueia o comportamento anormal de outra proteína que é causado pela falta de distrofina. Esta não é uma cura para a [distrofia de] Duchenne, mas se os testes em humanos replicarem essas descobertas, isso pode significar que os pacientes podem sobreviver até os 40 ou 50 anos com a possibilidade de uma melhor qualidade de vida”, concluiu o professor David Kass.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins (em inglês).

Fonte: Caslon Hatch, Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

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