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Pesquisadores podem ter encontrado um novo caminho para interromper a produção de células cancerígenas

Fonte

Escola de Medicina da Universidade Stanford

Data

segunda-feira, 19 dezembro 2022 17:40

Áreas

Bioinformática. Biologia. Biomedicina. Biotecnologia. Genética. Genoma. Medicina de Precisão. Microbiologia. Oncologia. Saúde Pública.

Pesquisa liderada por cientistas da Escola de Medicina da Universidade Stanford, nos Estados Unidos, mostrou que sequências longas e repetitivas de DNA podem ter um papel importante na regulação de genes em sete tipos de câncer – e pode haver uma maneira de identificar essas sequências para suprimir a propagação de células cancerígenas.

Usando um novo algoritmo para analisar mais de 2.000 genomas de câncer humano, os pesquisadores primeiro identificaram as sequências repetitivas e, em seguida, criaram uma molécula que as direcionou para células cancerígenas renais, descobrindo que a molécula retardava a produção e, às vezes, matava essas células.

Embora os cientistas não tenham certeza do papel que as sequências repetitivas desempenham no câncer, eles foram encorajados por terem encontrado uma maneira de inibir a criação de mais células cancerígenas. “O resultado mais importante foi que você poderia realmente alvejá-las e parar a proliferação celular”, disse o Dr. Michael Snyder, professor e chefe do Departamento de Genética de Stanford.

O Dr. Snyder é o autor sênior do estudo, publicado na revista científica Nature. O Dr. Graham Erwin, pós-doutorando do Stanford Cancer Institute, é o autor principal.

Da doença neurodegenerativa ao câncer

O projeto começou não com o câncer, mas com uma rara doença neurodegenerativa sem cura, a ataxia de Friedreich. Cinco anos atrás, o Graham Erwin, então estudante de pós-graduação na Universidade de Wisconsin-Madison, também nos Estados Unidos, estava explorando as bases genéticas da ataxia de Friedreich na esperança de alcançar uma solução  terapêutica.

Graham Erwin sabia que as mutações do DNA chamadas ‘expansões repetidas’ causavam a ataxia de Friedreich, juntamente com dezenas de outras condições graves, muitas delas neurológicas. As expansões repetidas são trechos de DNA que se repetem erroneamente dezenas a milhares de vezes no genoma.

Erwin desenvolveu uma molécula chamada Syn-TEF1 que se concentrou nas expansões repetidas que causavam a ataxia de Friedreich. Essas expansões interrompem o gene FXN e impedem que a RNA polimerase – a molécula que transcreve o DNA em RNA (a receita molecular das proteínas) – transcreva adequadamente o gene para que as células possam produzir a proteína correspondente, a frataxina. Em níveis saudáveis, a frataxina ajuda a usina de força das células, as mitocôndrias, a gerar energia e protege as células de moléculas reativas chamadas radicais livres, que podem ser prejudiciais. Sem as instruções do RNA, as células não podem produzir a frataxina de que precisam, o que é particularmente prejudicial para o sistema nervoso e para o coração.

Uma nova via terapêutica

Longos trechos de DNA repetitivo não são fáceis de encontrar em genomas de câncer. A tecnologia de sequenciamento do genoma do câncer mais comumente usada sequencia apenas fragmentos de DNA. Em seguida, ela usa os fragmentos para juntar todo o genoma. Mas as expansões repetidas geralmente são mais longas que os fragmentos, o que pode deixar escondidas as repetições longas.

Então, a equipe de pesquisa encontrou uma maneira de contornar esse obstáculo. “Conseguimos usar uma ferramenta que nos permite encontrar expansões em sequências de genomas inteiros”, disse o Dr. Graham Erwin.

Armado com esta nova ferramenta, o pesquisador e seus colegas analisaram 2.622 genomas de câncer de 2.509 pacientes, dados obtidos do International Cancer Genome Consortium e do Cancer Genome Atlas.

Com escassas pesquisas sobre expansões repetidas no câncer, não estava claro o que eles encontrariam, se é que encontrariam alguma coisa. Mas dos 29 tipos diferentes de câncer examinados, a equipe de pesquisa encontrou 160 expansões repetidas em sete tipos de câncer. Eles também viram que, dessas, 155 expansões repetidas eram específicas para certos subtipos de câncer – “o que significa que, se detectarmos [certas expansões repetidas] no câncer de próstata, tendemos a não detectá-las em outros tipos de câncer”, explicou o Dr. Erwin.

Para garantir que eles tinham encontrado expansões repetidas que eram específicas para o câncer e mais longas do que o normal, os pesquisadores compararam os genomas das células cancerígenas de cada indivíduo com os genomas de suas células não cancerígenas. Sequências repetitivas de DNA são encontradas em genomas saudáveis, mas é a expansão dessas sequências que pode levar a doenças.

As expansões repetidas foram mais comuns nos cânceres de próstata e fígado, com os pesquisadores detectando as repetições em 93% dos genomas de câncer de próstata e 95% dos genomas de câncer de fígado. As repetições também ocorreram em câncer de ovário, câncer de rim, um câncer cerebral chamado astrocitoma pilocítico e um tipo de câncer de pulmão chamado carcinoma de células escamosas.

É possível, no entanto, que haja mais expansões repetidas nos genomas do câncer que os pesquisadores não conseguiram detectar. À medida que as tecnologias de sequenciamento melhoram na análise de trechos mais longos de DNA, o Dr. Michael Snyder prevê que eles encontrarão mais repetições em diferentes tipos de câncer. “Acho que estamos apenas na ponta do iceberg”, destacou o pesquisador.

Molécula restringe produção

Para ver se seus resultados poderiam levar a novas possibilidades para o tratamento do câncer, os pesquisadores pegaram carona no trabalho anterior do Dr. Erwin e criaram uma molécula, chamada Syn-TEF3, para atingir uma expansão de repetição específica em células de câncer de rim, comparando-a com uma molécula sem essa capacidade de direcionamento.

A Syn-TEF3 retardou a produção ou matou as células com a expansão de repetição específica da Syn-TEF3. Nas células sem essa expansão, a molécula teve pouco efeito. Da mesma forma, a molécula que não teve como alvo a expansão repetida não conseguiu os benefícios da Syn-TEF3, relataram os pesquisadores.

Os pesquisadores têm um longo caminho a percorrer antes de testar o método em humanos, mas o Dr. Michael Snyder e a equipe estão ansiosos para explorar as novas descobertas.

Acesse o artigo científico completo (em inglês).

Acesse a notícia completa na página da Escola de Medicina da Universidade Stanford (em inglês).

Fonte: Jackie Rocheleau, Escola de Medicina da Universidade Stanford. Imagem: iuriimotov via Freepik.

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